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　　在定向遞送偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，一百多年前有人提出魔術(shù)子彈概念。魔術(shù)子彈類藥物可以特異性識別和殺死癌細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞。隨著蛋白質(zhì)基因工程、化學(xué)偶聯(lián)等技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，定向遞送偶聯(lián)藥物領(lǐng)域已不僅僅限于抗體偶聯(lián)藥物，具有特異定向作用的結(jié)構(gòu)大多可用作小分子毒素的載體。近年來，包含組合用藥、精確遞藥等多個理念在內(nèi)的偶聯(lián)藥物的范圍和應(yīng)用場景不斷擴(kuò)大，多種新興偶聯(lián)技術(shù)概念相繼涌現(xiàn)，業(yè)界掀起新興偶聯(lián)技術(shù)藥物研發(fā)熱潮。

　　總體來看，9類偶聯(lián)藥物研發(fā)上市受到相關(guān)機(jī)構(gòu)、企業(yè)青睞。

　　01 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）

　　ADC由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細(xì)胞毒性藥物通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。弗若斯特沙利文報告稱，2030年全球ADC藥物市場規(guī)模預(yù)計達(dá)到207億美元，國內(nèi)市場規(guī)模達(dá)到42億美元。

　　截至2021年12月，全球共有14個ADC藥物獲批上市，400余個公布的ADC候選藥物在研，主要分布在腫瘤、罕見病和血液病治療領(lǐng)域。集中于常見靶點的候選藥物有136個，其中53個靶向HER2。

　　我國是全球ADC研發(fā)的重要力量，目前我國企業(yè)在研的ADC候選藥物一共有144個，其中65個集中于HER2、CLDN18.2、TROP2等熱門靶點。截至目前，國內(nèi)已有4款A(yù)DC藥物獲批上市：2020年，武田的維布妥昔單抗和羅氏的恩美曲妥珠單抗相繼獲批上市；2021年6月，榮昌生物的靶向HER2的ADC藥物維迪西妥單抗獲批上市，標(biāo)志著國產(chǎn)ADC藥物的誕生；2021年12月，輝瑞的注射用奧加伊妥珠單抗獲批上市。

　　02 多肽偶聯(lián)藥物（PDC）

　　PDC的原理是將細(xì)胞靶向肽與藥物分子偶聯(lián)，增強(qiáng)藥物的靶向性，使藥物集中在靶標(biāo)組織，從而降低其在其他組織中的相對濃度，提高有效性并減少不良反應(yīng)。PDC中使用的肽可分為細(xì)胞穿膜肽（CPPs）和細(xì)胞靶向性肽（CTPs）兩類，它們與腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的受體具有高親和力。

　　PDC整合了多肽的優(yōu)勢，具有較低的分子量（一般小于3kD），可生物降解，同時不會引起免疫原性反應(yīng)。PDC可通過修飾肽鏈的氨基酸序列改變共軛疏水性和電離性質(zhì)，解決水溶性差、代謝不及時等問題，同時促進(jìn)細(xì)胞穿透性，避開了小分子藥物由于理化性質(zhì)欠佳在臨床開發(fā)中的失敗率較高這一難關(guān)。此外，低分子量的PDC更容易通過HPLC（高效液相色譜法）技術(shù)得到純化，這在藥代動力學(xué)中亦至關(guān)重要。

　　03 抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC）

　　Antikor Biopharma公司率先開發(fā)了FDC。不同于ADC所用的完整單克隆抗體，F(xiàn)DC將抗體片段與細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行偶聯(lián)。由于抗體片段分子量小，所以FDC的腫瘤穿透性更好。此外，F(xiàn)DC的半衰期也短于ADC，可以減少其在正常組織中的暴露，更好地控制毒副作用。Antikor公司建立的OptiLink技術(shù)，可系統(tǒng)性地分析、改進(jìn)抗體片段和毒素之間的連接物。通過改變連接物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和長短，以及在偶聯(lián)藥物上添加PEG聚合物，可以精準(zhǔn)調(diào)控FDC的毒素/抗體片段負(fù)載比例（DAR）、成藥性、藥效和安全性。

　　04 免疫刺激抗體偶聯(lián)藥物（ISAC）

　　2020年12月，《自然-癌癥》（Nature Cancer）發(fā)布的一篇文章中，來自美國Bolt Biotherapeutics公司和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員報道了一種ISAC。ISAC由靶向腫瘤的單抗通過不可裂解的連接物與免疫激動劑偶聯(lián)構(gòu)成，可以將抗體靶向腫瘤的精確性、先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的殺傷潛力結(jié)合到單個藥物中，在多種腫瘤模型中實現(xiàn)腫瘤完全消退和持久的抗腫瘤免疫?？偟膩碚f，新型ISAC療法具有強(qiáng)大的臨床前抗腫瘤活性。ISAC代表性藥物BDC-1001目前正在HER2表達(dá)腫瘤患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗。

　　05 抗體生物聚合物偶聯(lián)物（ABC）

　　專注于眼科治療的Kodiak Sciences公司利用專有的ABC技術(shù)平臺，正在開發(fā)抗VEGF-大分子磷酰膽堿聚合物偶聯(lián)物KSI-301，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫和視網(wǎng)膜靜脈阻塞，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段。該公司通過將生物聚合物與抗體偶聯(lián)，延長藥物在眼睛內(nèi)的半衰期，極大減少注射頻率并提高療效。

　　06 小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）

　　與ADC 極為相似的SMDC研發(fā)仍然在跌跌撞撞中前進(jìn)，其相關(guān)研究尚未獲得突破性進(jìn)展。布局該項研究的企業(yè)數(shù)量以及靶點的豐富程度與ADC相差甚遠(yuǎn)。SMDC與ADC有相似的組成，均是由靶向分子、連接臂和效應(yīng)分子（細(xì)胞毒、E3連接酶）構(gòu)成。而SMDC與ADC最直接的區(qū)別就是靶向分子：ADC使用生物抗體作為藥物靶向定位，SMDC則采用小分子定向。相較于抗體藥物，SMDC容易控制合成工藝和成本，工業(yè)化操作簡單；SMDC理論上不會具有免疫原性，安全性控制更容易實現(xiàn)；在實體瘤中，SMDC具有很好的細(xì)胞穿透性以及良好的體外和體內(nèi)穩(wěn)定性。

　　目前，SMDC管線中的活躍產(chǎn)品較少，靶點多樣性不足，暫未有相關(guān)產(chǎn)品獲批上市。處于臨床研究階段的產(chǎn)品有9個，適應(yīng)癥集中于實體瘤。這些產(chǎn)品除Vintafolide外，均處于早期研發(fā)階段，其中進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗階段的產(chǎn)品有3個，Ⅰ期的有5個，主要由小型生物技術(shù)公司Endocyte、Tarveda等研發(fā)，默沙東、諾華、BMS等全球制藥巨頭亦有所參與。

　　07 放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）

　　RDC主要由介導(dǎo)靶向定位作用的抗體或小分子、連接子、螯合物和細(xì)胞毒/成像因子（放射性同位素）構(gòu)成。運用抗體或小分子（包括多肽）的靶向作用來實現(xiàn)精確放療的目的，對腫瘤進(jìn)行高劑量殺傷的同時，降低對正常組織的輻射，從而減少副作用。RDC與ADC、SMDC的最大差異是藥物載荷，RDC不再是小分子，而是放射性核素。使用不同的醫(yī)用核素，可以起到不同的顯像或治療作用，部分核素兼?zhèn)鋬煞N能力。

　　目前全球獲批的RDC藥物極少，而且處于臨床研究階段的項目也較少。在適應(yīng)癥上，RDC藥物也主要集中在腫瘤領(lǐng)域，其治療潛力仍然有待挖掘。RDC可以與多種抗腫瘤藥物協(xié)同，存在聯(lián)合治療增效的可能。隨著國際制藥巨頭的加入和更多產(chǎn)品布局，RDC藥物有望成為新的高速發(fā)展賽道。

　　08 病毒樣藥物偶聯(lián)物（VDC）

　　VDC偶聯(lián)了一種可被紅外光激活的強(qiáng)效細(xì)胞毒藥物，被激活后的VDC可產(chǎn)生高水平的單線態(tài)氧，選擇性破壞腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的急性壞死，同時免疫原性細(xì)胞的死亡可激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤應(yīng)答。這種雙重作用機(jī)制可以用于原發(fā)性病變早期治療，并可產(chǎn)生持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答防止癌細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。AU-011是Aur a公司管線中領(lǐng)先的候選VDC療法，用于脈絡(luò)膜黑色素瘤的一線治療，已獲美國食品藥品管理局授予快速通道和孤兒藥資格，目前正處于Ⅱ期臨床試驗階段。

　　09 抗體-siRNA偶聯(lián)物（ARC）

　　利用抗體來遞送siRNA的科學(xué)研究，可以追溯到15年前哈佛大學(xué)教授Judy Lieberman研究組用抗體融合表達(dá)精蛋白（Protamine），然后利用帶有正電荷的精蛋白裝載帶有負(fù)電荷的siRNA。隨著技術(shù)的日益成熟，Genent ech公司在2015年利用Thiomab技術(shù)特異性偶聯(lián)遞送siRNA，首次嘗試將siRNA直接偶聯(lián)在抗體上，并且在小鼠的腫瘤模型中顯示出瘤內(nèi)遞送和基因沉默效果。

　　在過去的十年中，通過選擇更好的細(xì)胞毒性藥物、生物偶聯(lián)方法、更好的靶向抗原等，偶聯(lián)藥物研發(fā)獲得進(jìn)展。然而，有限的實體瘤滲透性和毒性局限性等依舊存在，耐藥機(jī)制也開始出現(xiàn)。為了克服這些限制，人們研究新的傳遞系統(tǒng)、非內(nèi)化抗原靶點、新的細(xì)胞毒性藥物和位點特異性生物偶聯(lián)方法等來促進(jìn)偶聯(lián)藥物的發(fā)展。雖然許多創(chuàng)新尚未在臨床方案中得到驗證，但這一領(lǐng)域的研究已經(jīng)產(chǎn)生了許多令人鼓舞的結(jié)果。受創(chuàng)新浪潮的沖擊和偶聯(lián)藥物更新迭代影響，全球偶聯(lián)藥物研發(fā)熱情高漲，一大批生物醫(yī)藥企業(yè)相繼奔赴偶聯(lián)藥物創(chuàng)新“戰(zhàn)場”，相信未來新型高效偶聯(lián)藥物將會不斷涌現(xiàn)，并在人類與腫瘤等疾病的斗爭中扮演更重要的角色。（凱萊英供稿）

(責(zé)任編輯：李碩)