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2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎結(jié)果已經(jīng)揭曉，瑞典科學(xué)家斯萬特·帕博（Svante P??bo）因在古基因組學(xué)領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)而摘得桂冠。他建立了一門全新的科學(xué)學(xué)科——古基因組學(xué)，通過揭示所有現(xiàn)存人類與滅絕的古人類之間的基因差異，為探索“是什么使我們成為獨一無二的人類”提供了基礎(chǔ)。

作為科學(xué)界的最高榮譽(yù)，諾貝爾獎已經(jīng)走過了一個多世紀(jì)。在這一百多年里，科學(xué)家們?nèi)〉昧艘幌盗型黄菩园l(fā)現(xiàn)，為科學(xué)的發(fā)展和人類社會的進(jìn)步作出了開拓性貢獻(xiàn)。其中，有一些發(fā)現(xiàn)與人類的健康和生命息息相關(guān)，它們不僅加深了人類對基礎(chǔ)生物學(xué)的理解，也為人類攻克疾病開辟了新的思路和方向。本文盤點了十大類基于諾貝爾獎發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新藥物及療法。

1. 丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)

2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

代表藥物：針對丙肝的抗病毒類藥物

血源性肝炎是一種全球性的健康問題。盡管甲型和乙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，然而大多數(shù)血源性肝炎病例仍然無法解釋。丙型肝炎病毒（HCV）的發(fā)現(xiàn)揭示了其原因。

2020年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒的三位科學(xué)家。在人類對抗病毒性疾病的歷史上，他們的貢獻(xiàn)具有里程碑意義。丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)使血液檢查成為可能，從而消除了世界許多地方的輸血后肝炎。此外，得益于丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)，針對丙肝的抗病毒治療藥物研發(fā)取得了快速進(jìn)展，讓丙肝這種疾病在歷史上第一次被治愈。

2.氧感知通路

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

代表藥物：羅沙司他、Belzutifan、Daprodustat

氧氣對人類以及大多數(shù)動物的生存至關(guān)重要，闡明生物氧感知通路具有重要價值。2019年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了在氧感知通路研究領(lǐng)域做出重要貢獻(xiàn)的科學(xué)家。這一重大發(fā)現(xiàn)對創(chuàng)新藥的研發(fā)頗具意義。比如，通過調(diào)控低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）通路，促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，就有望治療貧血。而干擾HIF-1蛋白的降解，則能促進(jìn)血管生成，治療循環(huán)不良。此外，由于腫瘤的生長離不開新生血管，如果能降解HIF-1α或相關(guān)蛋白，就有望對抗惡性腫瘤。

目前，已經(jīng)有多款基于“氧感知通路”研發(fā)的創(chuàng)新藥物獲批上市。其中，低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他已在中國和歐盟獲批用于治療因慢性腎病引起貧血的患者；缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑Belzutifan已在美國獲批用于治療Von Hippel-Lindau（VHL）綜合征相關(guān)癌癥；缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑Daprodustat已在日本獲批用于治療腎性貧血患者，并已在美國和歐盟申報上市。

3. 負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

代表療法：抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體

在人體免疫系統(tǒng)中，有一種扮演“警察”角色的T細(xì)胞，當(dāng)它們在巡邏中發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞時，就會將其清除。不過“警察”并非越多越好，T細(xì)胞過度活躍會傷害到正常細(xì)胞引起自身免疫疾病。所以在正常情況下，人體會通過一個類似“剎車”系統(tǒng)的機(jī)制，讓T細(xì)胞及時收手。CTLA-4、PD-1就是這個“剎車”系統(tǒng)中的成員。但是，研究人員發(fā)現(xiàn)，狡猾的癌細(xì)胞也進(jìn)化出了超強(qiáng)的“踩剎車”能力，以逃脫免疫細(xì)胞的攻擊。

因此，科學(xué)家們開發(fā)出了抑制CTLA-4、PD-1的免疫療法，通過解除癌細(xì)胞的“踩剎車”能力來消滅它們。以抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體為代表的免疫療法的出現(xiàn)，是人類攻克癌癥歷史上的一個里程碑，這類創(chuàng)新療法已惠及不同類型的癌癥患者。2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了CTLA-4和PD-1的發(fā)現(xiàn)者，以表彰他們在癌癥免疫療法領(lǐng)域的開拓性貢獻(xiàn)。

4.“噬菌體展示”技術(shù)

2018年諾貝爾化學(xué)獎

代表藥物：阿達(dá)木單抗

噬菌體是一種感染細(xì)菌的病毒。1985年，科學(xué)家開創(chuàng)了一種叫作“噬菌體展示”的方法，這一技術(shù)獲得了2018年的諾貝爾化學(xué)獎。該技術(shù)的原理是：首先，科學(xué)家在噬菌體的外殼蛋白基因序列中引入外源基因；接下來，這些外源基因會與噬菌體外殼蛋白共同表達(dá)，并展示在噬菌體表面。根據(jù)需求，研究人員可以在這些噬菌體表面篩選出具有一定特性的蛋白質(zhì)，隨后將編碼這些蛋白質(zhì)的基因再次引入噬菌體體內(nèi)。如此反復(fù)“演化”，就可以得到研究人員所需的蛋白質(zhì)。

通過“噬菌體展示”進(jìn)行抗體定向演化，有望開發(fā)出更好的抗體藥物。阿達(dá)木單抗就是基于這項技術(shù)開發(fā)的第一個藥物，該藥自2003年上市以來，已幫助全球眾多免疫疾病患者。此外，“噬菌體展示”還產(chǎn)生了可以中和毒素、抵抗自身免疫疾病和治愈轉(zhuǎn)移性癌癥的多種抗體。

5. 有關(guān)瘧疾、蛔蟲等寄生蟲感染的新療法

2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

代表藥物：青蒿素、阿維菌素

由寄生蟲引發(fā)的疾病折磨了人類數(shù)千年，瘧疾就是其中一種。瘧疾的傳統(tǒng)療法是使用氯喹或奎寧，但這種方法成功率不斷降低，瘧疾感染率呈上升趨勢。中國科學(xué)家屠呦呦從青蒿中提煉出具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的青蒿素，青蒿素能在早期快速殺死瘧疾寄生蟲，顯著降低瘧疾患者的死亡率。

盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病是另外兩類由寄生蟲引發(fā)的疾病。愛爾蘭科學(xué)家威廉·坎貝爾（William C. Campbel l）和日本科學(xué)家大村智（Satoshi ō mura）發(fā)現(xiàn)了一種對抗蛔蟲感染的新療法——阿維菌素。阿維菌素衍生物能夠從根本上降低盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的發(fā)生，同時對其他寄生蟲病的控制也有良好作用。

上述兩項發(fā)現(xiàn)獲得了2015年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評選委員會指出，青蒿素和阿維菌素的發(fā)現(xiàn)從根本上改變了寄生蟲類疾病的治療。

6. 囊泡運輸?shù)恼{(diào)節(jié)機(jī)制

2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

代表療法：外泌體療法

在人體內(nèi)，時時刻刻都進(jìn)行著細(xì)胞間的能量轉(zhuǎn)換、信息識別與傳遞、物質(zhì)運送等基本生命過程，而這些過程的準(zhǔn)確進(jìn)行離不開細(xì)胞內(nèi)的“物流系統(tǒng)”——囊泡。囊泡就像“郵遞員”，它們將待運輸?shù)姆肿樱ǖ鞍踪|(zhì)、核酸等）打包，并在準(zhǔn)確的時間將其送到準(zhǔn)確的地點。發(fā)現(xiàn)細(xì)胞“囊泡運輸調(diào)控機(jī)制”的科學(xué)家于2013年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

這一發(fā)現(xiàn)給研究人員開發(fā)藥物帶來了新思路。外泌體是囊泡的一種，作為天然的細(xì)胞間信息載體，外泌體已成為科學(xué)家們開發(fā)藥物運輸載體的理想對象之一。小分子藥物、基因治療藥物（miRNA等）、蛋白質(zhì)類藥物等都可以裝載到外泌體上?；谕饷隗w的藥物有望解決蛋白質(zhì)、抗體和核酸治療的一些局限性。此外，通過血腦屏障是各種藥物開發(fā)的難點，而外泌體可能是繞過這一屏障的方法之一。

目前，許多公司都在開發(fā)外泌體載體輸送多種藥物，擬用于治療癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、罕見病等多種疾病。

7. 將成熟細(xì)胞重新“編程”

2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

代表療法：干細(xì)胞療法

干細(xì)胞是一類具有無限或者永生自我更新能力的細(xì)胞。胚胎期的干細(xì)胞能夠發(fā)育為神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等成熟生命體中的各種細(xì)胞類型，一直以來這個過程被認(rèn)為是單向、不可逆轉(zhuǎn)的。然而，科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，成熟細(xì)胞其實可以“返老還童”。經(jīng)過重新編程后，成年體細(xì)胞可以被重新誘導(dǎo)回早期干細(xì)胞狀態(tài)，以用于形成各種類型的細(xì)胞。通過這種技術(shù)生成的干細(xì)胞被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。該發(fā)現(xiàn)已獲得2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

這一革命性的發(fā)現(xiàn)為疾病的治療打開了新天地。目前，基于基因和細(xì)胞改造的新一代干細(xì)胞療法正在興起，這些療法有望提高干細(xì)胞療法的有效性和特異性，為炎癥、自身免疫疾病、心衰、腦卒中、帕金森病、糖尿病、遺傳性疾病等的治療帶來新選擇。

8. HPV病毒感染引起宮頸癌

2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

代表療法：HPV疫苗

宮頸癌又稱子宮頸癌，是女性常見的惡性腫瘤之一。研究發(fā)現(xiàn)，人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染是引發(fā)宮頸癌的主要病因?；谶@一重大發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們已經(jīng)成功開發(fā)出了預(yù)防宮頸癌的疫苗，全球范圍內(nèi)已有多款HPV疫苗獲批。

HPV疫苗的誕生具有劃時代意義，因為這是人類歷史上第一個用于預(yù)防癌癥的疫苗。宮頸癌也因此成為了目前癌癥中唯一病因明確、可早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防的癌癥。2008年，發(fā)現(xiàn)HPV病毒會導(dǎo)致宮頸癌的科學(xué)家獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

9. RNA干擾現(xiàn)象

2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

代表療法：RNAi療法

RNA干擾（RNAi）是一種通過雙鏈RNA對基因進(jìn)行沉默的方法。眾所周知，很多疾病是因基因變異引起，RNAi這一突破性技術(shù)讓科學(xué)家們看到了通過“基因沉默”治療疾病的希望。2006年，發(fā)現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象的科學(xué)家獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

在科學(xué)家因該項研究獲得諾獎桂冠的12年后，人類終于迎來了首款RNAi療法。2018年，Alnylam公司開發(fā)的siRNA療法Onpattro（patisiran）在美國獲批上市，用于治療由遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍神經(jīng)疾病成人患者，這是首款獲批上市的RNAi療法。

當(dāng)下RNAi療法依然是新藥研發(fā)的熱門方向，擬開發(fā)的治療領(lǐng)域包括罕見病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎以及癌癥等。截至今年8月，全球范圍內(nèi)已有5款RNAi療法獲批上市。

10.泛素—蛋白酶體系統(tǒng)

2004年諾貝爾化學(xué)獎

代表療法：靶向蛋白降解藥物

泛素—蛋白酶體系統(tǒng)于上世紀(jì)70年代末、80年代初被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，它是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與了約80%以上的蛋白質(zhì)降解。在泛素—蛋白酶體系統(tǒng)中，細(xì)胞會給需要降解掉的蛋白質(zhì)添加上一些泛素分子，這就好像是給“垃圾”打上了“可回收”的標(biāo)記。然后，這些被泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)會被送到細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體處。后者就像是垃圾處理中心，能把這些蛋白質(zhì)分解成短肽和氨基酸，供細(xì)胞合成其他蛋白質(zhì)使用。這一發(fā)現(xiàn)獲得了2004年諾貝爾化學(xué)獎。

實際上，降解蛋白質(zhì)對于疾病治療有著非常重要的意義。很多嚴(yán)重疾病的背后原因，正是蛋白質(zhì)的功能失調(diào)。但是，常規(guī)的小分子藥物和抗體類藥物只能抑制大約20%的蛋白，剩下的約80%被貼上了“不可成藥”的標(biāo)簽。而基于泛素—蛋白酶體系統(tǒng)的靶向蛋白降解藥物有望攻克這一難題。目前，科學(xué)家們正在開發(fā)靶向蛋白降解藥物，以期用于治療癌癥、自身免疫性疾病等疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2022年3月，該領(lǐng)域已有20多個藥物進(jìn)入臨床試驗階段，超140個藥物處于臨床前研究中。

除上述藥物和療法外，還有許多創(chuàng)新藥物和療法也是基于諾獎發(fā)現(xiàn)而來，例如CDK 4/6抑制劑、胰島素、維生素K、百浪多息（prontosil）、單克隆抗體、體外受精技術(shù)等等。事實上，今年摘得諾獎桂冠的古基因組學(xué)的研究，不但能夠發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代人特征的遠(yuǎn)古遺傳祖先，還能夠找到遠(yuǎn)古祖先遺傳下來的多種疾病的風(fēng)險因子，從而不僅能夠增強(qiáng)人類對疾病的理解，還可能為治療常見疾病提供新靶點，這些疾病包括過敏、自身免疫性疾病、糖尿病等等。我們期待這一領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)能得到更廣闊的應(yīng)用，早日帶來更多創(chuàng)新療法。

（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊供稿）

(責(zé)任編輯：陸悅)