国产在线精品第一区二区,国产精品不卡一区二区,国产又粗又黄又爽的大片,国产兽交xvidseos视频,国产亚洲精品美女久久久

隨著生物制品與細(xì)胞基因療法等新興藥物模式的興起，小分子藥物曾一度被認(rèn)為即將過時。然而10多年過去了，隨著藥物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)展，小分子藥物非但沒有過時，反而迎來前所未有的復(fù)興。

小分子藥物持續(xù)發(fā)力

得益于生物科技的迅速發(fā)展，許多生物醫(yī)藥公司現(xiàn)今能夠以高效率且經(jīng)濟(jì)的方式生產(chǎn)不同類型的生物制品，包含大型多肽、重組蛋白、融合蛋白、單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和疫苗等。這些進(jìn)展使得部分人士以為有超過百年歷史的小分子藥物將逐漸被新模式藥物所取代。然而實際上，技術(shù)、合成方法學(xué)和生物制藥研究等的進(jìn)步也為創(chuàng)新小分子藥物開辟了更多機會。相關(guān)資料顯示，在全球范圍內(nèi)上市藥物中，有高達(dá)約90%屬于小分子藥物。

小分子藥物的許多優(yōu)勢也使其在臨床治療中有著無可取代的地位。比如，大部分的小分子藥物能夠穿透細(xì)胞膜以靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白，且具口服的生物利用性，可以直接、有效率的方式將藥物遞送給患處。此外，與生物制品相比，小分子藥物藥代動力學(xué)與藥效學(xué)特性更具預(yù)測性、不具免疫原性，以及具有高穩(wěn)定性與口服便利性，這些特征皆有助于簡化藥物開發(fā)流程，并增加患者的服藥依從性。美國食品藥品管理局（FDA）公布的數(shù)據(jù)顯示，小分子藥物在藥典中繼續(xù)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，在2017—2022年美國FDA批準(zhǔn)的293個新化學(xué)實體中，有182個是小分子藥物。

挑戰(zhàn)“不可成藥”靶點

小分子藥物最初的開發(fā)多是依從“鎖鑰原理”，即小分子拮抗劑就像一把“鑰匙”，可以很好地插入“鎖”（靶蛋白的活性口袋）中，但沒有正確的形狀來轉(zhuǎn)動“鎖”；而當(dāng)這把“鑰匙”（拮抗劑）插入“鎖”中時，正確的“鑰匙”（激動劑）就不能插入同一把“鎖”，從而達(dá)到抑制靶蛋白的目的。由于許多蛋白并不具備可被靶向的口袋，因此難以根據(jù)其結(jié)構(gòu)設(shè)計相對應(yīng)的小分子對其進(jìn)行調(diào)控。

然而，共價抑制劑和誘導(dǎo)接近分子科技的進(jìn)展，使得研究人員得以超越“鎖鑰原理”，來靶向以往被認(rèn)為“不可成藥”的蛋白。這些創(chuàng)新小分子模式包含以下幾種。

共價藥物（covalent drugs）

共價藥物包含一個輕度反應(yīng)的官能團(tuán)，可與蛋白靶標(biāo)形成共價鍵，除了參與藥物結(jié)合的非共價相互作用外，還具有額外的親和力。雖然共價藥物用于治療疾病已有一個多世紀(jì)的歷史，然而由于這些反應(yīng)分子干擾藥物開發(fā)的生物測定過程，以及潛在缺乏化學(xué)反應(yīng)的選擇性，使得這類藥物的開發(fā)裹足不前。

近年來，促進(jìn)共價藥物合理設(shè)計相關(guān)科技的進(jìn)展打破了這一限制。例如，用于治療各種癌癥的共價表皮生長因子受體（EGFR）和布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑證明，在現(xiàn)有配體中有目的地添加活性官能團(tuán)可以實現(xiàn)對靶蛋白的強效和選擇性抑制。另外，通過“親電子優(yōu)先（electrophile-first）”方法鑒定共價配體也促使更多共價藥物的發(fā)現(xiàn)。加州大學(xué)舊金山分校的Kevan Shokat教授及其團(tuán)隊的工作就是一個引人注目的例子。2013年，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一種藥物可與致癌KRAS突變體中的半胱氨酸共價結(jié)合并抑制該蛋白質(zhì)的方法。如今，共價藥物不僅可以靶向半胱氨酸，還可以靶向許多其他反應(yīng)性氨基酸側(cè)鏈。

靶向蛋白降解劑（TPD）

靶向蛋白降解是一種新的藥物發(fā)現(xiàn)方法，可以徹底消除蛋白質(zhì)，而不僅僅是抑制它們的活性。TPD的工作原理是利用細(xì)胞自身的蛋白質(zhì)清除機制，即蛋白酶體和溶酶體途徑，選擇性地降解致病蛋白質(zhì)。通過靶向蛋白降解原理開發(fā)的藥物類型主要包含以下4種：

靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）

PROTAC由兩個配體組成，它們通過一個連接子相連：一個配體專門與目標(biāo)蛋白結(jié)合，而另一個配體則負(fù)責(zé)與E3連接酶結(jié)合。當(dāng)目標(biāo)蛋白和E3連接酶被招募到足夠近的距離時，后者將催化目標(biāo)蛋白的泛素化過程，進(jìn)而導(dǎo)致其被蛋白酶體降解。

雖然目前尚未有PROTAC藥物獲批上市，但已有多款候選藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段。其中，由輝瑞與Arvinas公司共同開發(fā)的靶向雌激素受體（ER）的ARV-471表現(xiàn)出潛在“Best-inclass”雌激素受體降解劑的潛力，在平均接受過5種前期療法治療的ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者中，ARV-471能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達(dá)水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。目前，ARV-471已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段。

調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體（RIPTAC）

RIPTAC的一端可以與腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)的蛋白相結(jié)合，而另一端與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞生存緊密相關(guān)的蛋白結(jié)合。它們構(gòu)成的三元復(fù)合體會抑制維持細(xì)胞生存蛋白的功能，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。而健康細(xì)胞因為蛋白表達(dá)水平不高，不會被RIPTAC分子殺死。在今年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，Halda Therapeutics公司所開發(fā)的一款RIPTAC藥物顯示能夠在雄激素受體發(fā)生突變的情況下仍能與兩種預(yù)期蛋白結(jié)合，且可以口服方式給藥。

溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）

LYTAC分子可以同時結(jié)合胞外蛋白或膜蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域，以及細(xì)胞表面的溶酶體靶向受體而形成三元復(fù)合物，并通過內(nèi)吞作用（endocytosis）導(dǎo)致蛋白質(zhì)的內(nèi)化與降解。由于細(xì)胞外蛋白和膜蛋白占所有編碼蛋白比例約40%，并且是神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病和癌癥的關(guān)鍵因素，因此擁有不同作用機制的LYTAC分子是PROTAC藥物的潛在良好互補，也是生物醫(yī)藥界亟欲探索、開發(fā)的新興療法。

分子膠（Molecule glue）

分子膠化合物是一種獨特的小分子，可以通過在結(jié)合后降解、穩(wěn)定或激活靶蛋白來改變其蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）和相互作用組。與PROTAC藥物相比，分子膠擁有較低的分子量，這使得這類藥物更容易進(jìn)入細(xì)胞且得以在更低劑量產(chǎn)生療效。

分子膠被廣泛看好，許多開發(fā)分子膠的生物科技公司與跨國藥企簽署了合作協(xié)議。例如，Proxygen公司與默克、默沙東在2022年簽署了開發(fā)分子膠降解劑的協(xié)議；Monte Rosa Therapeutics公司則在今年10月與羅氏達(dá)成合作，雙方將共同開發(fā)靶向癌癥和神經(jīng)疾病致病蛋白的分子膠藥物，這些靶標(biāo)之前被認(rèn)為是“不可成藥”的。

RNA靶向藥物

小分子研究的一個關(guān)鍵領(lǐng)域是識別和開發(fā)能夠靶向RNA的分子實體。RNA發(fā)揮著許多生物學(xué)作用，包括聚合酶反應(yīng)的調(diào)節(jié)、病毒感染以及基因表達(dá)等。干擾RNA執(zhí)行這些功能的小分子將有助于治療相關(guān)疾病。

長期以來，RNA被認(rèn)為是“不可成藥”的，但研究人員已經(jīng)知道RNA呈現(xiàn)3D結(jié)構(gòu)，這為小分子相互作用創(chuàng)造了結(jié)合位點。

致力于RNA靶向藥物開發(fā)的公司Arrakis Therapeutics正在研究多種沉默RNA的方法，包括開發(fā)可與多核苷酸共價結(jié)合的藥物，以及通過與RNA調(diào)控部位結(jié)合以修飾其生物學(xué)特性，進(jìn)而誘導(dǎo)RNA降解。

藥物開發(fā)技術(shù)飛躍

小分子藥物開發(fā)技術(shù)的飛躍始于20世紀(jì)80年代結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)步，包括冷凍電子顯微鏡和高分辨率X射線晶體學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這使得科學(xué)家能夠以原子細(xì)節(jié)實現(xiàn)生物學(xué)的可視化。生物信息學(xué)篩選和測定科技的進(jìn)步有助于確認(rèn)蛋白質(zhì)相互作用的位點。此外，基因篩查科技的發(fā)展也有助于識別基因和疾病之間的新聯(lián)系，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點。而基因測序的進(jìn)展也加強了RNA靶向分子的開發(fā)。

近年來，小分子藥物開發(fā)取得飛速進(jìn)展的主要原因之一是DNA編碼化合庫（DNAEncoded Library，DEL）平臺的開發(fā)。DEL是一種小分子文庫，其中的小分子與獨特的DNA標(biāo)簽耦合，這些標(biāo)簽可作為能夠放大的識別條形碼。得益于DNA相容反應(yīng)、選擇方法、下一代測序和數(shù)據(jù)分析方面的進(jìn)步，DEL技術(shù)可以構(gòu)建和篩選前所未有的超大文庫，從而實現(xiàn)高通量、快速、高效的蛋白質(zhì)-小分子相互作用鑒定與識別。DEL最大的優(yōu)勢是大大降低了成本和時間，只需在一支試管里就可以進(jìn)行百億級別的小分子篩選；通過解碼，能夠短時間內(nèi)高效產(chǎn)生大量DEL信息，提供給下游進(jìn)行信息分析，獲得蛋白質(zhì)的化學(xué)指征。據(jù)研究，在過去通過傳統(tǒng)方法創(chuàng)建和研究包含100萬個化合物的文庫需要花費4億至20億美元；而通過DEL平臺，則可以用約15萬美元的成本開發(fā)8億種化合物。因此，DEL平臺的開發(fā)大幅加速了小分子藥物的開發(fā)。

此外，人工智能（AI）與機器學(xué)習(xí)（ML）科技的進(jìn)展與對大數(shù)據(jù)庫的分析，也推動了產(chǎn)業(yè)界在小分子藥物的靶標(biāo)識別、藥物組合、病患篩選與療效預(yù)測上更進(jìn)一步的提升。據(jù)公開資料，在所有使用或開發(fā)人工智能工具的藥物發(fā)現(xiàn)初創(chuàng)企業(yè)中，約有45%的企業(yè)專注于小分子藥物。

總體而言，小分子藥物開發(fā)正迎來新一波的復(fù)興，但鑒于多種疾病的生物學(xué)復(fù)雜性，需要多樣化的治療選擇，以雞尾酒的形式共同發(fā)揮作用，才能更好提高臨床療效或效益。

無論開發(fā)何種治療模式，在醫(yī)學(xué)與科技上有不斷的突破與進(jìn)展才能持續(xù)造?；颊摺Ｕ鏚evan Shokat教授所說：“在藥物發(fā)現(xiàn)中，制定規(guī)則意味著只發(fā)現(xiàn)遵循規(guī)則的東西。但事實上，往往是機緣巧合、規(guī)則破壞者打開了整個領(lǐng)域。尋求意想不到的事情可能會讓我們在尋找有效藥物方面取得下一個重大突破?！惫P者期待，無論是小分子藥物或是其他新興療法，科學(xué)家們都能夠跳脫現(xiàn)有框架與限制，持續(xù)實現(xiàn)自我挑戰(zhàn)，開發(fā)創(chuàng)新療法，最終在臨床上實際造福患者。

（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊供稿）

(責(zé)任編輯：陸悅)