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3月17日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》無菌藥品附錄（征求意見稿）（以下簡稱征求意見稿），向社會公開征求意見。筆者在學習征求意見稿的基礎上，結合歐盟GMP附錄1《無菌藥品生產》（以下簡稱歐盟GMP附錄）談談企業(yè)在無菌藥品生產過程中應關注哪些事項。

征求意見稿的變化

我國現(xiàn)行無菌藥品附錄于2011年頒布，征求意見稿與2011年版無菌藥品附錄相比，作了較大修改和提升，條款數(shù)量是2011年版無菌藥品附錄的3倍，字數(shù)是2011年版無菌藥品附錄的近4倍，細化了一些原則性要求，公用系統(tǒng)單列一章，增加了生產特定技術（如成型—灌裝—密封技術、密閉系統(tǒng)、一次性使用系統(tǒng)等），更是與歐盟GMP附錄接軌。全文以藥品質量體系（PQS）為基礎，有助于將有效的質量風險管理整合到無菌藥品全生命周期的所有領域，最大限度地減少微生物污染并保障無菌藥品的質量。

PQS涵蓋無菌藥品生產全過程

無菌藥品的生產是一項復雜的活動，需要采取特定的控制和措施以確保產品的質量。企業(yè)的PQS應當涵蓋并滿足無菌藥品生產的特定要求，并確保所有活動得到有效控制，以盡可能降低無菌藥品中的微生物、微粒和細菌內毒素/熱原污染風險。無菌藥品的PQS應當確保以下事項。

1.應有一個有效的與產品生命周期相結合的風險管理系統(tǒng)，以降低微生物污染，確保無菌生產的藥品質量。

2.必須嚴格按照經驗證的方法及規(guī)程進行，以保障產品的無菌性。無菌藥品生產用廠房、設施、設備應當經過確認或驗證，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。

3.應當建立污染控制策略（CCS），確定所有關鍵控制點，并評估藥品質量管理、風險控制以及監(jiān)測措施的有效性。

4.生產者應具有足夠的與產品生產有關的設備、生產相關的知識和經驗，并對程序上的、工藝或設備偏差的根本原因進行分析并實施恰當?shù)募m正措施和預防措施（CAPA）。

5.高層管理人員應當有效監(jiān)督企業(yè)總體情況以及藥品全生命周期中的受控狀態(tài)，持續(xù)改進質量管理。

6.負責無菌產品質量放行人員應能獲得足夠的生產及質量信息，并具備足夠的無菌劑型生產和關鍵質量屬性的知識和經驗。

人員培訓及行為確保符合無菌生產要求

所有人員都應當接受無菌生產相關培訓，需經培訓上崗。養(yǎng)成個人衛(wèi)生習慣，潔凈服與生產操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，更換及確認符合無菌更衣規(guī)程。洗滌、滅菌時無附加的顆粒物質，制定工作服清洗周期。

1.所有人員，包括執(zhí)行清潔、維護、監(jiān)控以及進入潔凈區(qū)的人員，均應定期接受無菌藥品生產相關培訓、更衣確認和生產行為規(guī)范性評估。培訓內容包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎知識，特別關注潔凈區(qū)操作、污染控制、無菌技術和無菌藥品保護。

2.在A級區(qū)和B級區(qū)工作的人員應接受無菌更衣、無菌規(guī)范及氣流可視化的培訓。應評估和確認符合無菌更衣規(guī)程，至少每年定期再評估，并應包括目檢和微生物評估（使用手、胳膊、胸部和額頭等監(jiān)測位置）。

3.盡量減少進入無菌生產潔凈區(qū)的人數(shù)和次數(shù)，進入潔凈區(qū)的人數(shù)應通過驗證來確定。

4.潔凈區(qū)更衣和洗手應遵循相應書面規(guī)程，以最大限度減少潔凈服污染或減少污染物轉移至潔凈區(qū)。

5.潔凈區(qū)內人員移動應緩慢、受控，以避免由于過度活動導致的微粒和微生物的過量散發(fā)。執(zhí)行無菌操作的操作人員應始終遵循無菌操作技術，以防潔凈度較低的空氣進入關鍵區(qū)域。限制關鍵區(qū)域附近的移動，避免阻礙首過空氣的路徑。 

廠房及設備突出屏障技術

無菌產品的生產應在潔凈區(qū)內進行，應通過更衣室進入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)和更衣室應保持適當?shù)臐崈舳葮藴剩⑾驖崈魠^(qū)提供過濾的空氣。征求意見稿增添了防止污染的屏障技術新內容，如限制進入屏障系統(tǒng)（RABS）和隔離器，各種操作應在具備適當?shù)募夹g性和操作性隔離措施的潔凈區(qū)或設施中進行，以防止混淆和污染。

1.更衣室和物流通道應當按照氣鎖方式設計，盡可能避免不同區(qū)域間的交叉污染。

2.傳遞窗和氣鎖間兩側的門不得同時打開。通向A/B級區(qū)的氣鎖間應當采用互鎖系統(tǒng)，通向C級或D級區(qū)的氣鎖間至少應當采用聲光報警系統(tǒng)，避免兩側的門同時打開。

3.CCS應考慮使用限制性進入屏障系統(tǒng)和隔離器有利于確保所需的條件，并最大限度減少與關鍵區(qū)直接人為干預措施相關的微生物污染。

4.隔離器的設計應當確保工作區(qū)域達到A級要求。開放式隔離器以及內部包含生產線的密閉式隔離器，應當在關鍵區(qū)域提供首過空氣保護，同時在整個生產過程中保持對暴露產品的單向流吹掃。開放式隔離器的背景環(huán)境通常至少為C級，密閉式隔離器的背景應當至少為D級。

5.RABS應當通過單向流和首過空氣等設計確保關鍵區(qū)域達到A級要求。用于無菌生產工藝的RABS的背景環(huán)境應當至少為B級，應當進行氣流流型研究，證明干預過程中沒有空氣進入。

6.潔凈區(qū)氣流流型研究應可視化，靜態(tài)和動態(tài)（如模擬操作員的干預）都應進行氣流流型研究，并保留錄像。

公共系統(tǒng)控制與風險相適應

公共系統(tǒng)的設計、安裝、操作、維護和監(jiān)測應確保公共系統(tǒng)按預期運行。高風險公共系統(tǒng)的關鍵參數(shù)和關鍵質量屬性應定期進行趨勢分析，以確保系統(tǒng)保持適當性能。

1.應保存公共系統(tǒng)的安裝記錄，包括管道流向、坡度、管徑和長度；儲罐和容器的信息；閥門、過濾器、排水設施、取樣點和使用點等。

2.純化水、注射用水在分配系統(tǒng)管路中應當保持湍流狀態(tài)，最大程度降低微生物黏附、形成生物膜等風險。應當在確認時確定流速，并進行日常監(jiān)測。

3.應當按照確認的周期對水系統(tǒng)進行滅菌或消毒；當水系統(tǒng)監(jiān)測結果達到糾偏限度或超標時，也應當采取滅菌或消毒的措施。

4.純蒸汽（潔凈蒸汽）發(fā)生器的進水應當適當純化。純蒸汽發(fā)生器及其分配系統(tǒng)的設計、安裝、運行應當確保純蒸汽質量達到設定的標準。滅菌用蒸汽應當符合設定的質量要求，且含添加劑的量不應當給產品或設備造成污染。

5.純蒸汽發(fā)生器的原水應適當凈化。純蒸汽發(fā)生器的設計、確認和操作方式應確保產生的蒸汽的質量符合規(guī)定的化學和內毒素水平。 

生產和特定技術基于CCS

無菌藥品生產的每個階段（包括滅菌前的各階段），應當依據(jù)CCS采取措施降低微生物、微粒和細菌內毒素/熱原的污染。

1.應當盡可能減少無菌生產每個階段的時間，規(guī)定相應間隔時間的控制標準并經過驗證。

2.無菌工藝模擬應當盡可能模擬常規(guī)的無菌生產工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，以及生產中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。

3.滅菌工藝驗證應當考慮產品成分、儲存條件以及從待滅菌產品配制或物料準備開始至其滅菌之間的最長時限。

4.可最終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如需除菌過濾，應當采取措施降低過濾除菌的風險，可在最終除菌過濾器前安裝多個已滅菌的除菌或減菌級過濾器，以降低最終除菌過濾前藥液的微生物負荷，最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。

5.成型—灌裝—密封技術（FFS）工藝中包裝組件的裝配、包裝膜或成型容器的使用和處理過程應當有效控制，以盡可能降低污染的風險。應當對FFS設備的運行情況進行評估，包括組裝/成型、灌裝、密封以及切割過程，以充分理解、驗證、控制和監(jiān)控關鍵工藝參數(shù)。

6.用于生產最終滅菌產品的吹—灌—封（BFS）設備至少應當安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。BFS環(huán)境控制和監(jiān)測應當考慮工藝中的部件移動、復雜的氣流路徑以及持續(xù)輸出高熱的影響。

7.密閉系統(tǒng)的設計和選擇應當確保維持無菌性。最終除菌過濾器之后的管路應當采用無菌連接。應當采取適當?shù)拇胧┐_保無菌連接所用組件的完整性。

8.一次性使用系統(tǒng)（SUS）的設計應當減少操作需求，降低人工干預的復雜性。SUS的滅菌工藝應當經過驗證，證明對系統(tǒng)性能無不良影響。 

（作者：江西省、吉林省藥監(jiān)局藥品檢查員，副主任藥師、執(zhí)業(yè)藥師  張瑜華）

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(責任編輯：劉鶴)