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       “我們這個(gè)群體對‘同情用藥’關(guān)注已久，也有病友曾嘗試到海外獲取‘同情用藥’”,罕見病發(fā)展中心創(chuàng)始人黃如方介紹，對很多患者來說，一些藥物有可能終止嚴(yán)重癥狀進(jìn)展或是挽救生命，早一天用上就早一天有可能獲得生命的希望。2017年8月，該中心曾組織了一個(gè)包括病友和醫(yī)護(hù)人員、企業(yè)代表的小型研討會(huì)，介紹了“同情用藥”制度。“當(dāng)時(shí)我們認(rèn)為在中國實(shí)現(xiàn)‘同情用藥’還不太容易，沒想在4個(gè)月后就看到了希望。”

    中國醫(yī)藥報(bào)記者 落楠 報(bào)道  2017年12月20日， 國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法》（征求意見稿）（以下簡稱《征求意見稿》），擬允許在一些特定情況下，給急需的患者在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物。這被業(yè)內(nèi)人士視作建立中國版“同情用藥”制度的信號。

       多點(diǎn)出擊控風(fēng)險(xiǎn)

       對“同情用藥”也不乏擔(dān)心的聲音：未經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物直接給到患者，要“冷思考”，要“且行且珍重”。事實(shí)上，“同情用藥”制度在國際上踐行多年，已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗(yàn)。在方恩（天津）醫(yī)藥發(fā)展有限公司董事長張丹看來，“《征求意見稿》充分借鑒了國際經(jīng)驗(yàn)，從多個(gè)方面來防范風(fēng)險(xiǎn)”。

       在《征求意見稿》中，企業(yè)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、監(jiān)管方都必須承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，從而最大限度降低風(fēng)險(xiǎn)：

       對企業(yè)來說，除了提交該藥物安全有效的證據(jù)外，還需要制定嚴(yán)格的操作規(guī)程，參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），監(jiān)督拓展性臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。

       對研究者來說，除了掌握患者病情及進(jìn)展情況外，還要為患者使用藥物的“獲益大于風(fēng)險(xiǎn)”背書。同時(shí)，研究者也是知情同意告知和不良反應(yīng)事件收集兩項(xiàng)關(guān)鍵任務(wù)的負(fù)責(zé)人。

       對藥審中心來說，除了評估企業(yè)提供的相關(guān)資料外，還需要平衡新藥上市時(shí)間對患者需求滿足程度的影響，如果拓展性臨床試驗(yàn)影響到注冊臨床試驗(yàn)的順利開展，則藥審中心有權(quán)要求停止拓展性臨床試驗(yàn)。

       “《征求意見稿》的目的是鼓勵(lì)突破性創(chuàng)新，讓成果早日惠及患者。但為了防止‘濫用’，《征求意見稿》結(jié)合中國國情，提出一些限制性措施，以保障各方權(quán)益。比如說，不同于某些國家的做法，我國拓展性臨床試驗(yàn)的申請人僅有注冊申請人，而大多數(shù)注冊申請人是企業(yè)?！敝袊t(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化中心主任芮國忠認(rèn)為，這一方面是考慮到我國患者對新藥信息的獲悉不一定及時(shí)、準(zhǔn)確；另一方面也是因?yàn)槿绻l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)的應(yīng)對能力大于患者個(gè)體。

       值得一提的是，《征求意見稿》分別說明了注冊申請人、研究者和藥審中心在不良反應(yīng)事件中的角色，從而構(gòu)建起保護(hù)患者的完整閉環(huán)，“這點(diǎn)甚至ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）成員國日本都尚未做到。”一位業(yè)內(nèi)人士告訴記者。

表  美國與歐盟（法國）“同情用藥”的適用范圍及適用申請階段

（信息來自《Regenerative Therapy》，本報(bào)實(shí)習(xí)記者李雅楠整理）

       權(quán)衡利益與隱患

       對企業(yè)來說，是否開展“同情用藥”，需要充分權(quán)衡利益與隱患。

       芮國忠認(rèn)為，拓展性臨床試驗(yàn)事實(shí)上有助于企業(yè)降低研發(fā)成本?！伴_展拓展性臨床試驗(yàn)的企業(yè)可以從患者身上獲得有用的數(shù)據(jù)，這對藥品的開發(fā)和適應(yīng)證選擇是有幫助的，尤其在國內(nèi)外臨床試驗(yàn)費(fèi)用上升的大環(huán)境下，獲取更多的藥物對人體的實(shí)用性數(shù)據(jù)，其實(shí)是有助于降低成本的?！?/p>

       “企業(yè)能從拓展性臨床試驗(yàn)中間接獲益?！?nbsp;張丹說，拓展性臨床試驗(yàn)對企業(yè)的吸引力在于：一方面，源于“同情用藥”患者的數(shù)據(jù)能為企業(yè)補(bǔ)充安全性數(shù)據(jù)庫所需要的數(shù)據(jù)——這是藥品獲批的三個(gè)關(guān)鍵數(shù)據(jù)之一。另一方面，如果按照GCP的要求認(rèn)真執(zhí)行，收集到的數(shù)據(jù)能給企業(yè)后續(xù)研發(fā)提供思路，使企業(yè)避開可能的失誤，優(yōu)化后續(xù)臨床試驗(yàn)。此外，在拓展性臨床試驗(yàn)中，倫理委員會(huì)、醫(yī)院和醫(yī)護(hù)人員都對試驗(yàn)產(chǎn)品有了了解，這有利于進(jìn)一步促成企業(yè)與醫(yī)院在藥品臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)和上市后使用階段的合作。

       張丹提醒企業(yè)，開展拓展性臨床試驗(yàn)需要企業(yè)投入大量的金錢和精力。企業(yè)要進(jìn)行臨床試驗(yàn)倫理申報(bào)、設(shè)計(jì)給藥方案，還要建立一整套系統(tǒng)來監(jiān)測并上報(bào)患者的相關(guān)數(shù)據(jù)及不良事件。

       此外，能否掌控醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展“同情用藥”的具體情況，也給企業(yè)帶來相當(dāng)?shù)目简?yàn)?！霸冖衿趡Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，企業(yè)對藥品的研究是循序漸進(jìn)的，能依據(jù)前一個(gè)環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)及時(shí)調(diào)整后續(xù)環(huán)節(jié)的試驗(yàn)用藥的用量。但拓展性臨床試驗(yàn)是一個(gè)跨越式的環(huán)節(jié)，在研藥品被直接用作治療用藥，企業(yè)對于藥品的用量、用法存在顧慮，也擔(dān)心如果臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)使用藥物不當(dāng)，會(huì)對研發(fā)帶來反作用?！避菄已a(bǔ)充道。

        在國外，不乏因“同情用藥”的意外事件導(dǎo)致產(chǎn)品正常研發(fā)推遲的案例。以美國加州藥企CytRx為例，因一名患者納入“同情用藥”項(xiàng)目后死亡，美國食品藥品管理局（FDA）對相關(guān)產(chǎn)品的一項(xiàng)臨床研究發(fā)出了“部分暫?！钡拿睢１M管該公司澄清，“這名患者在入組前就患有晚期癌癥，并不符合公司任何一項(xiàng)臨床研究的入組標(biāo)準(zhǔn)”，但仍需重新修改該產(chǎn)品的所有臨床方案，包括制定新的入組/排除標(biāo)準(zhǔn)和患者篩查評估程序，給藥前進(jìn)行血清檢測等。兩個(gè)月后，F(xiàn)DA才解除了上述限制。

        芮國忠提醒，如果企業(yè)確定要開展拓展性臨床試驗(yàn)，企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須就責(zé)任界定提前進(jìn)行協(xié)商并形成協(xié)議，以免最糟糕的情況發(fā)生后，雙方推諉責(zé)任?！拔业慕ㄗh是，如果問題出在藥品質(zhì)量上，則企業(yè)負(fù)責(zé)；如果是由于使用不當(dāng)發(fā)生傷害，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要擔(dān)責(zé)。”

       準(zhǔn)確劃分責(zé)任的前提是要保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)，因此有必要對拓展性臨床試驗(yàn)進(jìn)行全鏈條的稽查，嚴(yán)防數(shù)據(jù)造假?！霸诒O(jiān)管部門嚴(yán)查臨床數(shù)據(jù)造假、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定改為備案管理后，企業(yè)應(yīng)該選擇與那些愿意接受企業(yè)監(jiān)督的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)合作?！睆埖ふf。

       培訓(xùn)教育正當(dāng)時(shí)

       在張丹看來，相關(guān)機(jī)構(gòu)要從現(xiàn)在就開始為患者、企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)介紹國外“同情用藥”的案例，讓他們做好開展拓展性臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備。

       開展拓展性臨床試驗(yàn)最為關(guān)鍵的是，患者的權(quán)益必須得到充分保護(hù)。一方面，接受“同情用藥”的患者不是一般的受試者，而是正面臨嚴(yán)重生命威脅的患者，其中部分患者更是因生理原因無法進(jìn)入臨床試驗(yàn)組的特殊群體；另一方面，用作治療的藥物還是臨床試驗(yàn)產(chǎn)品，治療的結(jié)果具有不確定性。在這種情況下，企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須在倫理上有更充分的考量。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)人文研究院教授叢亞麗認(rèn)為，必須強(qiáng)化對患者的告知程序，不要讓簽署知情同意書變成一種形式。在此之前，還要為患者建立多重保護(hù)措施。比如，為患者開展“同情用藥”的臨床醫(yī)生或研究者必須對相關(guān)藥品有著充分了解；同時(shí)，為了防止判斷失誤，還必須有一個(gè)機(jī)構(gòu)來對患者用藥的合理性進(jìn)行審核，以保護(hù)患者?！皞惱砦瘑T會(huì)是一個(gè)可選機(jī)構(gòu)，或可考慮效仿國外的做法，成立專門的‘同情用藥’咨詢委員會(huì)。”叢亞麗說。

       “患者自身也要對‘同情用藥’有充分的認(rèn)識(shí)?！秉S如方認(rèn)為，患者教育必須跟上?；颊呒捌浼覍傩枰涌陀^地看待“同情用藥”，勇于承擔(dān)可能的風(fēng)險(xiǎn)?！霸谄髽I(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對患者設(shè)置完善的保護(hù)措施的基礎(chǔ)上，如果最糟糕的情況發(fā)生，不能把所有的責(zé)任都推到企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)身上?！痹谒磥?，如果苛求企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)不適當(dāng)?shù)呢?zé)任，可能會(huì)打擊企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展拓展性臨床試驗(yàn)的積極性，使患者群體獲得救助的機(jī)會(huì)減少。

       相關(guān)鏈接

       “同情用藥”倫理學(xué)原則  以埃博拉試驗(yàn)用藥物/疫苗應(yīng)用倫理學(xué)原則為例

       1.協(xié)作關(guān)系

       當(dāng)?shù)厣鐣?huì)和利益相關(guān)者參與計(jì)劃、實(shí)施和監(jiān)督臨床試驗(yàn)；確保利益相關(guān)方在臨床試驗(yàn)實(shí)施或結(jié)果中獲益（例如，加強(qiáng)衛(wèi)生系統(tǒng)建設(shè)，幫助獲得批準(zhǔn)的治療或疫苗）。

       2.社會(huì)價(jià)值

       確保數(shù)據(jù)真實(shí)可靠（例如，告知大眾需要進(jìn)一步試驗(yàn)、上市或退市的決定）；傳播知識(shí)。

       3.科學(xué)價(jià)值

       根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)制訂計(jì)劃（例如，臨床前數(shù)據(jù)、同情性使用數(shù)據(jù)）；確保臨床試驗(yàn)?zāi)軌驅(qū)崿F(xiàn)科學(xué)目的（例如，隨機(jī)分配受試者獲得試驗(yàn)性藥物+支持治療，或安慰劑對照+支持治療）；確保試驗(yàn)的可操作性（例如，擁有足夠的基礎(chǔ)設(shè)施來監(jiān)測受試者并收集數(shù)據(jù)）。

       4.公平選擇研究對象

       選擇標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保持透明，并始終堅(jiān)持該標(biāo)準(zhǔn)；選擇能確保研究結(jié)果科學(xué)真實(shí)的對象（例如，排除病情嚴(yán)重的埃博拉患者，以減少副作用的混雜因素）；避免富有者、有優(yōu)越社會(huì)關(guān)系的人優(yōu)先。

       5.有利的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比

       根據(jù)所有相關(guān)數(shù)據(jù)評估受試者的風(fēng)險(xiǎn)和可能的獲益；使受試者的風(fēng)險(xiǎn)最小化（例如，提供支持治療，監(jiān)測副作用，建立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會(huì)）。

       6.獨(dú)立審查

       通過倫理審查或監(jiān)督確保公眾問責(zé)；通過保證透明性（例如，第三方或非政府組織審查），確保公眾問責(zé)。

       7.知情同意

       披露信息,并以合適的方式和語言形式獲得自愿和知情同意；合適的情況下實(shí)施社區(qū)和家庭額外的知情同意；確保拒絕和退出的自由。

       8.尊重受試者和研究團(tuán)體

       監(jiān)測和治療醫(yī)源性失調(diào)（例如，副作用、試驗(yàn)中研究相關(guān)的損傷）；保護(hù)受試者隱私；在研究過程中向受試者提供相關(guān)信息； 為研究造成的損傷提供補(bǔ)償；向受試者及研究團(tuán)體告知研究結(jié)果。（信息來自《柳葉刀》雜志，本報(bào)記者落楠整理）

       延伸閱讀

       “救救Josh”

       對于9個(gè)月大就被確診患有腎臟惡性橫紋肌樣腫瘤、7歲時(shí)因骨髓移植受到腺病毒感染的美國弗吉尼亞州男孩Josh Hardy來說，“同情用藥”給了他一個(gè)能夠健康活著的機(jī)會(huì)。但這次“同情用藥”，也給生產(chǎn)抗病毒藥物的美國Chimerix公司和最終做出給藥決定的該公司CEO帶來了巨大壓力。

       在感染腺病毒之前，Josh在家人的支持下已經(jīng)熬過了一輪又一輪的化療、放療和手術(shù)，成功戰(zhàn)勝了原位腫瘤和兩輪轉(zhuǎn)移。還沒來得及慶祝骨髓移植的勝利，Josh的家人就被醫(yī)生告知：小Josh的腎功能不允許他接受常規(guī)的腺病毒治療；如果病毒感染得不到控制，一切努力都將功虧一簣，Josh的生命也將很快走到盡頭。醫(yī)生說，Chimerix公司已經(jīng)完成Ⅲ期臨床研究的產(chǎn)品Brincidofovir或許對Josh有用。Josh的父親很快與Chimerix公司取得了聯(lián)系，但得到的回復(fù)是，拒絕。再問，再拒。

       Chimerix公司并非不近人情：在Brincidofovir剛剛被證實(shí)安全有效時(shí)，該藥曾以“同情用藥”的方式治療過數(shù)位患者。作為一家小型創(chuàng)新藥研發(fā)公司，沒有已上市產(chǎn)品作為收入來源，成立14年來累計(jì)虧損1.73億美元，Chimerix需要盡快讓該產(chǎn)品上市。2012年，該公司決心集中資源加速Brincidofovir的上市進(jìn)程，于是向美國食品藥品管理局（FDA）申請終止了“同情用藥”計(jì)劃。這一次，他們不愿為Josh破例。

       Josh的父母沒有放棄。在一個(gè)非營利組織的幫助下，“救救Josh”這個(gè)話題通過各類媒介迅速傳播，并最終獲得了全美主流媒體的關(guān)注。Facebook也為Josh專門建立主頁，呼吁網(wǎng)友點(diǎn)贊支持Josh。一周內(nèi)，該頁面獲得了逾2.7萬個(gè)“贊”。更有狂熱者用電話、郵件、推特等方式向Chimerix公司施壓，希望其為Josh提供幫助。

       終于，Chimerix公司以新增臨床試驗(yàn)的方式幫助Josh獲得了藥物。不久，Josh的病情明顯好轉(zhuǎn)并出院。但是，Chimerix公司做出“同情給藥”決定的CEO沒有等到Josh出院就被迫辭職了。批評者認(rèn)為，CEO的決策雖然為Josh新增了臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)，但也會(huì)推遲其他患者獲得藥物的時(shí)間。

       故事有個(gè)悲傷的結(jié)局：盡管Josh如愿獲得了藥物并治愈了感染，但這并沒有挽救他的生命。2017年9月，Josh辭世。然而不管怎樣，“同情用藥”曾帶給Josh生活質(zhì)量的改善和生命的希望。（本報(bào)實(shí)習(xí)生李雅楠編譯整理）

（責(zé)任編輯：郭思男）

(責(zé)任編輯：)