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新增藥用輔料標準主要特點

淀粉類藥用輔料

淀粉不僅是人類重要的食物來源，作為藥用輔料的歷史距今也有100多年，是傳統(tǒng)的大宗藥用輔料。淀粉類藥用輔料包括原淀粉和改性淀粉，在片劑、膠囊劑、顆粒劑等傳統(tǒng)劑型中作為常用的賦形劑、填充劑、黏合劑和崩解劑等。原淀粉在制劑中的應用很大程度受淀粉原有性質(zhì)的影響，為改善其應用性能或拓展在制劑中的新應用，在原淀粉固有特性的基礎上，通過物理、化學、酶或發(fā)酵中的一種或多種方法加工處理而制得一系列改性淀粉，使其更適用于制劑的應用功能需求。淀粉類輔料具有良好的生物相容性和可降解性，隨著淀粉加工技術的不斷發(fā)展和制劑應用需求的提高，改性淀粉被廣泛用于新型的藥物遞送系統(tǒng)中，在熱特性和pH依賴性藥物遞送模型、納米顆粒、凝膠等方面均表現(xiàn)出良好的預期，使得淀粉類藥用輔料具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

羥丙基淀粉 羥丙基淀粉是淀粉部分或全部游離羥基被羥丙基基團醚化的產(chǎn)物，有良好的穩(wěn)定性和成膜性，主要用于黏合劑和填充劑，因淀粉來源不同，質(zhì)量要求也不同。美國藥典（USP）和歐洲藥典（EP）均有收載，但收載方式不同。USP將不同淀粉來源制備的產(chǎn)品按不同的品種分別收載；EP將不同淀粉來源的產(chǎn)品以同一個品種進行收載，但在檢測項目下對不同淀粉來源的產(chǎn)品進行區(qū)別要求?！吨腥A人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）采用了EP的方式。本次著重對工藝過程中可能產(chǎn)生的基因毒性雜質(zhì)1-氯-2-丙醇及2-氯-1-丙醇的檢測方法進行了研究，首次建立了靈敏度和專屬性良好的氣質(zhì)聯(lián)用方法以減少樣品的干擾。

預膠化磷酸羥丙基二淀粉酯 預膠化磷酸羥丙基二淀粉酯系淀粉在堿性條件下，通過醚化反應和交聯(lián)反應后，經(jīng)洗滌、過濾、干燥、糊化、粉碎等處理制得。通過羥丙基和交聯(lián)改性的磷酸羥丙基二淀粉酯，抗剪切、耐酸性方面得到顯著改善，提高了透明度和凍融穩(wěn)定性。該品種可作為增稠劑、黏合劑等，各國藥典雖均未收載，但在藥品中有多年的應用歷史。本次標準研究中參考了《中國藥典》中淀粉類品種、USP“改性淀粉”和“預膠化改性淀粉”、GB29931—2013食品添加劑羥丙基二淀粉磷酸酯等標準，結合生產(chǎn)工藝和應用情況，對其無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)等進行了深入研究。根據(jù)該品種的屬性，重點對基因毒性雜質(zhì)1-氯-2-丙醇和2-氯-1-丙醇的檢測方法進行了優(yōu)化，提高了專屬性和檢測靈敏度。

磺丁基倍他環(huán)糊精鈉 磺丁基倍他環(huán)糊精鈉主要作為增溶劑和穩(wěn)定劑使用，目前已在多種上市的抗癲癇藥、抗真菌藥、抗病毒藥等中使用，如被批準用于治療重癥新冠肺炎的瑞德西韋；USP和EP均有收載，但在關鍵質(zhì)量控制指標的檢測方法上存在較大差異，如平均取代度、4-羥基丁烷-1-磺酸鈉、雙（4-磺丁基）醚二鈉等。本次標準研究中，重點對比了相關方法的靈敏度、準確度和適用性，兼顧實際使用需要，科學制定標準。

L-乳酸 乳酸通常以淀粉質(zhì)原料（如玉米、大米、薯干等）為基礎，經(jīng)處理轉(zhuǎn)化為糖類后發(fā)酵制得，為2-羥基丙酸及其縮合物的混合物，有旋光性，D-乳酸人體代謝困難，醫(yī)藥領域使用的原輔料均為L-乳酸。本品作為藥用輔料時，常用作pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑等，可用于注射劑、口服制劑和外用制劑。EP收載了乳酸（外消旋）和（S）-乳酸的標準；日本藥典（JP）分別收載了乳酸和L-乳酸的標準；USP收載的乳酸標準在定義中明確乳酸有外消旋和左旋兩種，通過糖發(fā)酵得到的乳酸為左旋，合成得到的乳酸為外消旋；《中國藥典》2020年版二部收載的乳酸原料藥標準尚無此方面的規(guī)定或分類。本次藥用輔料標準研究中，根據(jù)實際使用的產(chǎn)品特點，對本品旋光性和制法進行了描述，增加了比旋度測定以控制本品為左旋，增加紅外鑒別以提高鑒別專屬性，并結合本品生產(chǎn)工藝增加了乳酸單體、有關物質(zhì)和乙醚不溶物檢查等。

膠類藥用輔料

卡拉膠 卡拉膠是一種天然的硫酸酯化多糖高分子聚合物，從角叉菜、鹿角菜、麒麟菜等紅藻中提取而得，它是紅藻植物組織纖維素纖維之間的間隙基質(zhì)?？ɡz具有良好的凝膠性、增稠性、乳化性和成膜性等特性，作為藥用輔料應用于各種非注射給藥劑型，包括混懸劑、局部用凝膠、滴眼劑、栓劑、片劑、膠囊劑和微球載體材料等。不同的原料來源可提取出不同型號的卡拉膠產(chǎn)品，常用的卡拉膠型號有κ、ι和λ型，三種型號的卡拉膠因硫酸酯取代的位置和數(shù)量不同，使其形成膠體的性質(zhì)不盡相同。本次標準起草中，重點關注卡拉膠的分型及功能性項目的建立，通過紅外鑒別和化學鑒別相結合，可有效鑒別卡拉膠的型號；研究制定了黏度、凝膠強度和硫酸酯等功能性指標的評價方法，并列入了標示項下。

明膠 明膠是動物結締組織中的膠原蛋白經(jīng)過適度水解和熱變性得到的蛋白質(zhì)。它具有優(yōu)異的理化特性和生物相容性，因此在藥用輔料領域有著廣泛的應用。USP、EP、JP收載了明膠標準，《中國藥典》二部收載了用于止血海綿的明膠標準，《中國藥典》2020年版四部僅收載了膠囊用明膠的標準。本次明膠藥用輔料標準研究中，解決了現(xiàn)有鑒別方法專屬性不強的問題，新建立的方法能夠針對膠原的特征氨基酸——羥脯氨酸進行檢測，從而有效區(qū)分明膠與其他蛋白質(zhì)；標準涵蓋了非凝凍型明膠，拓寬了藥典標準的適用范圍；結合本品的生產(chǎn)工藝，建立了鐵和鋅的檢測方法及限度標準。

聚合類藥用輔料

聚維酮系列 聚維酮是由N-乙烯基吡咯烷酮聚合反應得到的合成聚合物，屬于非離子型水溶性高分子化合物，具有優(yōu)良的生理惰性和生物相容性，應用廣泛，和纖維素類衍生物、丙烯酸類化合物并稱為三大主要合成藥用輔料，常用作黏合劑、助溶劑、固體分散體載體和緩控釋制劑的致孔劑等?！吨袊幍洹?020年版四部僅收載了聚維酮K30，USP、EP和JP均以聚維酮1個品種進行收載，其中只有EP對聚維酮K值進行了細分，分為K12、K17、K25、K30和K90。本次《中國藥典》新增了K25和K90兩個規(guī)格。因為反應機理不同，聚維酮K25、K30和K90的2-吡咯烷酮實測值不同，本次首次根據(jù)不同規(guī)格聚維酮的生產(chǎn)特點制定了2-吡咯烷酮不同的限度值。本次研究中注重標準的國際協(xié)調(diào)，按ICH Q3D的理念對元素雜質(zhì)進行了評估。同時，針對國外藥典聚維酮K90甲酸檢測方法容易出現(xiàn)分離不佳的情況，對該方法進行了優(yōu)化，提高了方法的可操作性。

丙烯酸酯類共聚物 丙烯酸酯類共聚物是由丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯類，按不同的比例共聚而成的一類高分子聚合物，具有安全、穩(wěn)定、惰性及無刺激等優(yōu)點。聚合反應包括本體聚合、溶液聚合、反相乳液聚合和反相懸浮聚合，選擇不同的單體可聚合成性能各異的聚合物，常作為薄膜包衣、藥物控釋材料使用。該系列品種均被USP和EP收載，但收載形式存在細微差異：如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，USP以1個品種進行收載，EP則根據(jù)單體含量的不同分為兩個品種。另外，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1∶1）和（1∶2），以及甲基丙烯酸胺烷酯共聚物分別與《中國藥典》現(xiàn)行版收載的聚丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ非常相似，但在聚合工藝方面存在不同，前者為乳液聚合工藝，后者為溶媒聚合工藝。聚合工藝的不同，產(chǎn)品的黏度、分子量分布等存在一定差異，若用前者直接替換已在市場中使用的后者，可能會導致相關制劑出現(xiàn)問題。為給制劑的研發(fā)提供更多的輔料選擇，本次新增了甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1∶1）和（1∶2）、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物，同時還增加了甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及其水分散體、部分中和系列品種標準。本次標準研究中結合丙烯酸酯類共聚物的特點，重點研究了紅外鑒別、黏度、殘留單體、元素雜質(zhì)、單體含量等項目。在標準中附有各品種的紅外光吸收對照圖譜，方便鑒別比對；對殘留單體進行控制，確保產(chǎn)品的使用安全；合理設置熾灼殘渣項的限度，更好滿足實際使用中的需求；由于部分丙烯酸酯類共聚物會添加表面活性劑，可能對制劑產(chǎn)生一定影響，故在標示項要求明確標明表面活性劑的名稱與用量。

丸芯類藥用輔料——微晶纖維素丸芯

微晶纖維素丸芯是由微晶纖維素加水制粒而得，主要用作胃腸溶微丸制劑和緩釋控釋制劑的芯料載體材料。相比常用的蔗糖丸芯，微晶纖維素丸芯具有更高的強度和硬度，還具有無糖的臨床應用優(yōu)勢，本品在上市制劑中廣泛使用。目前，國內(nèi)外各國藥典均未收載該標準。微晶纖維素丸芯進口產(chǎn)品執(zhí)行其進口注冊標準，國產(chǎn)產(chǎn)品多執(zhí)行局頒標準或各企業(yè)內(nèi)控標準。本品標準中的安全性指標與其原料微晶纖維素的標準基本一致。粒度是本品的重要功能性指標，由于本品粒度常根據(jù)客戶的需求定制，產(chǎn)品的粒度規(guī)格較多，不同規(guī)格產(chǎn)品的粒度應由其標示粒徑進行區(qū)分，故在標準標示項提出要求注明丸芯的粒徑范圍。本次標準起草過程中，還對本品的粒度粒型和顆粒表面凹凸度等影響應用的功能指標進行了相關研究，因產(chǎn)品和方法應用的成熟度等原因暫未體現(xiàn)在標準中。

氣體類藥用輔料——氮

氮的化學性質(zhì)很穩(wěn)定，常溫下很難與其他物質(zhì)發(fā)生反應。因其化學惰性，常用作保護氣體，以防止某些物體暴露于空氣時被氧化，在醫(yī)藥行業(yè)常作為空氣置換劑用于保證藥品的穩(wěn)定性。氮在EP、USP和JP中均有收載。本次標準研究中，通過網(wǎng)絡問卷、現(xiàn)場座談、發(fā)函和電話溝通等多種方式，廣泛收集生產(chǎn)企業(yè)和制劑應用企業(yè)的建議，對本品的生產(chǎn)工藝、應用場景及重點關注的質(zhì)量屬性進行深入調(diào)研，首次將常用的兩種制備工藝來源（深冷法和分子篩分法）的產(chǎn)品列入標準，制定了適宜的水分和氧的限度。國外藥典均采用氣相色譜測定氮含量（氮含量＝100－氧含量），且色譜條件基本一致，但在該色譜條件下，除氧外，其他雜質(zhì)如水分、一氧化碳、二氧化碳等均無法檢出。本次標準起草中，研究建立了采用微量氧分析儀測定供試品中的氧，專屬性準確性好、靈敏度高，并采用質(zhì)量平衡法計算氮含量，涵蓋氧、水分、一氧化碳、二氧化碳等雜質(zhì)，含量測定結果更準確且方法簡便易行。 （國家藥典委員會供稿）

(責任編輯：劉思慧)