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　　血液凈化療法是指應(yīng)用物理、化學(xué)或免疫學(xué)等方法清除體內(nèi)過多的水分及血中代謝廢物、毒物、自身抗體、免疫復(fù)合物等致病物質(zhì)，同時(shí)補(bǔ)充人體所需的電解質(zhì)和堿基，以維持機(jī)體水、電解質(zhì)和酸堿平衡的治療方法。腹膜透析、血液透析、血液濾過等方法治療終末期腎病及急性腎損傷，替代部分腎臟的排泄功能，是臟器功能替代治療中最為成功的范例之一。血液透析器作為透析治療過程中溶質(zhì)和水交換的場(chǎng)所，是血液透析治療過程的核心部分。那么，血液透析器的臨床試驗(yàn)如何設(shè)計(jì)？《一次性使用透析器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》）對(duì)該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了具體要求。

　　受試人群的選擇

　　臨床試驗(yàn)的受試人群應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的臨床預(yù)期使用人群予以制定。通常來說，血液透析器產(chǎn)品一般適用于慢性或急性腎功能不全的患者，用于替代腎臟的部分排泄功能。因此，原則上此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的受試人群應(yīng)選擇慢性或急性腎功能不全的成年患者作為受試者。但是，考慮到急性腎功能不全患者臨床上可能難以篩選，且透析器產(chǎn)品對(duì)患者體內(nèi)毒素的清除能力與腎衰竭疾病的進(jìn)展程度關(guān)系不大，同時(shí)結(jié)合考慮《指導(dǎo)原則》的要求，如血液透析器的適應(yīng)證對(duì)目標(biāo)人群無特殊要求時(shí)，選擇慢性腎功能不全的成年患者作為此類臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象可能更具可行性。需要注意的是，為避免其他不可預(yù)知的混雜因素，受試人群建議選擇處于維持性透析期的受試者，比如連續(xù)接受維持性血液透析、血液濾過或血液透析濾過治療3個(gè)月及以上的慢性腎功能不全患者。如果試驗(yàn)產(chǎn)品為高通量的血液透析器，受試者選擇時(shí)還需要考慮既往是否接受過高通量血液透析，避免部分患者因不耐受高通量血液透析而出現(xiàn)過多的不良事件。

　　排除標(biāo)準(zhǔn)主要應(yīng)考慮排除非典型病例以及重癥患者。比如，需要聯(lián)合其他血液凈化療法進(jìn)行治療的患者，肝功能嚴(yán)重異常的患者，凝血功能嚴(yán)重異常的患者等。

　　對(duì)照產(chǎn)品的選擇原則

　　合理、科學(xué)的對(duì)照是臨床試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。由于透析器自身材料、性能對(duì)透析效果有較大影響，因此對(duì)照產(chǎn)品的選擇在此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中相當(dāng)關(guān)鍵。

　　選擇對(duì)照產(chǎn)品前，首先要弄清楚試驗(yàn)產(chǎn)品的自身屬性，如是否屬于高通量透析產(chǎn)品，臨床預(yù)期用于血液透析、血液濾過還是血液透析濾過等，應(yīng)選擇屬性相同的透析器作為對(duì)照產(chǎn)品；其次，還要考慮試驗(yàn)產(chǎn)品的技術(shù)參數(shù)，如膜材料、膜面積、篩選系數(shù)、超濾系數(shù)等，這些參數(shù)均會(huì)影響透析器產(chǎn)品的溶質(zhì)清除性能，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)予以重點(diǎn)考慮。如有同類產(chǎn)品，原則上應(yīng)選擇膜材料、膜面積相同的產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品。如果申報(bào)產(chǎn)品為全新的設(shè)計(jì)，市場(chǎng)上無同類產(chǎn)品時(shí)，對(duì)照產(chǎn)品的選擇應(yīng)更加慎重，原則上選擇最近似的產(chǎn)品，必要時(shí)可咨詢國家藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心的意見。若擬試驗(yàn)產(chǎn)品為新設(shè)計(jì)、新材料或新的設(shè)計(jì)參數(shù)，則建議進(jìn)行小樣本預(yù)試驗(yàn)，初步評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性及有效性。同時(shí)，小樣本試驗(yàn)可為樣本量計(jì)算提供一定的依據(jù)。

　　試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)

　　平行對(duì)照設(shè)計(jì)可確保臨床試驗(yàn)的影響因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組的分布中趨于相似，同時(shí)平行設(shè)計(jì)的試驗(yàn)質(zhì)量易于控制，因此透析器產(chǎn)品推薦使用經(jīng)典的平行陽性對(duì)照設(shè)計(jì)。

　　考慮到慢性腎功能不全為非自愈性疾病，維持性血液透析治療僅為腎臟排泄功能的替代，且與器械相關(guān)的不良事件多為短期不良事件，因此亦可考慮采用二階段交叉陽性對(duì)照設(shè)計(jì)。交叉設(shè)計(jì)可以較好地控制個(gè)體差異，且樣本量較少，但需要注意洗脫期的制定，以及洗脫期之間可能涉及的倫理問題。需要注意的是，洗脫期設(shè)置長短無明確的醫(yī)學(xué)定論，且洗脫期內(nèi)難以保證患者不再接受透析治療。因此，交叉設(shè)計(jì)可適用的條件越來越窄，建議企業(yè)在選擇交叉設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮周全，不能僅僅因?yàn)闃颖玖可俣x擇交叉設(shè)計(jì)，項(xiàng)目的可行性也是重要的考慮因素。

　　主要評(píng)價(jià)指標(biāo)與樣本量

　　根據(jù)《指導(dǎo)原則》要求，透析器類產(chǎn)品的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）。相關(guān)的計(jì)算公式和測(cè)量方法在《指導(dǎo)原則》中均有詳細(xì)介紹，在此不多贅述。鑒于透析器類產(chǎn)品原則上需要選擇材料、技術(shù)參數(shù)等相同或相近的產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品，試驗(yàn)組與對(duì)照組的溶質(zhì)清除率較為接近，故一般建議采用非劣效性檢驗(yàn)。由于在血液透析過程中溶質(zhì)濃度隨時(shí)間變化很大，因此透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）的標(biāo)準(zhǔn)差較大，此時(shí)非劣界值的選擇就尤為重要。如果非劣界值選擇過小，臨床試驗(yàn)將難以達(dá)到假設(shè)檢驗(yàn)要求，而界值過大則又沒有臨床意義。建議企業(yè)在設(shè)置非劣界值時(shí)，可參考與申報(bào)產(chǎn)品相似產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)，根據(jù)這些文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)合理預(yù)估非劣界值。需要說明的是，在查閱文獻(xiàn)時(shí)除了要關(guān)注文獻(xiàn)產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品的相似性外，還應(yīng)關(guān)注文獻(xiàn)的試驗(yàn)流程與方案試驗(yàn)流程的異同。如果兩者差異過大，則數(shù)據(jù)的選擇反而要更加謹(jǐn)慎。

　　若產(chǎn)品為全新的設(shè)計(jì)參數(shù)，如膜面積大于現(xiàn)在市面上的所有產(chǎn)品，則可考慮進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)，但優(yōu)效性終點(diǎn)的臨床意義將是需要重點(diǎn)考慮的問題。建議企業(yè)在選擇優(yōu)效檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)合理評(píng)估產(chǎn)品的臨床價(jià)值，必要時(shí)可進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)以了解真實(shí)的情況。

　　在樣本量的計(jì)算過程中，由于涉及多個(gè)主要指標(biāo)，計(jì)算時(shí)需要對(duì)檢驗(yàn)效能進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。當(dāng)試驗(yàn)需要3個(gè)主要有效指標(biāo)同時(shí)達(dá)到非劣/優(yōu)效終點(diǎn)時(shí)，建議單次檢驗(yàn)效能調(diào)整到93%以上，以控制總體的檢驗(yàn)效能不低于80%。在選擇文獻(xiàn)進(jìn)行樣本量計(jì)算時(shí)，建議同時(shí)考慮文獻(xiàn)報(bào)告內(nèi)容與擬進(jìn)行的試驗(yàn)之間的差別。

　　觀察周期及隨訪次數(shù)

　　對(duì)于常規(guī)的血液透析產(chǎn)品，其觀察周期相對(duì)較短，臨床試驗(yàn)只需觀察受試者單次透析治療的情況。一般受試者從簽署知情同意到完成試驗(yàn)大概3天左右。隨訪次數(shù)一般可設(shè)置為6次——入組篩選、透析前、0min、15min、60min、透析結(jié)束。

　　需要說明的是，常規(guī)的血液透析產(chǎn)品雖然觀察周期較短，但由于測(cè)量指標(biāo)隨時(shí)間的變異性很大，每個(gè)訪視點(diǎn)的時(shí)間窗應(yīng)設(shè)置合理，避免因時(shí)間因素導(dǎo)致指標(biāo)變化異常，從而影響評(píng)價(jià)結(jié)果。

　　透析器類產(chǎn)品臨床應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)成熟，亦有相應(yīng)的《指導(dǎo)原則》予以參考，因此方案整體的設(shè)計(jì)思路難度較小。值得一提的是，對(duì)照產(chǎn)品的選擇、樣本量的計(jì)算、測(cè)量偏倚的控制、檢查時(shí)間窗的選擇、檢查項(xiàng)目的安排都應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確，在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的過程中對(duì)該方面應(yīng)予以更多的關(guān)注。

　　（作者單位：廣州奧咨達(dá)醫(yī)療器械技術(shù)股份有限公司)

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