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　　日前，在科睿唯安舉辦的“深度聚焦——中國(guó)的下一代腫瘤免疫研究”在線大講堂上，科睿唯安生命科學(xué)與制藥事業(yè)部大中華區(qū)首席科學(xué)家王剛博士，分析了國(guó)內(nèi)研發(fā)格局及尚待發(fā)掘的靶點(diǎn)；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司副總經(jīng)理兼首席醫(yī)學(xué)官鄒建軍博士和復(fù)星凱特生物科技有限公司總裁王立群博士，分享了他們對(duì)于進(jìn)一步把握聯(lián)合用藥及細(xì)胞治療等新研發(fā)方向的見解。

全球腫瘤免疫領(lǐng)跑制藥行業(yè)

　　王剛博士說：“從全球腫瘤免疫領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀來看，不管是研發(fā)管線、市場(chǎng)容量、專利申請(qǐng)，技術(shù)類型都持續(xù)增長(zhǎng)，增長(zhǎng)速度超越了全行業(yè)的平均發(fā)展速度?！?/p>

　　全球正在開發(fā)的活躍腫瘤免疫藥物從2017年的2030款增加到3876款。這些藥物分為6個(gè)大類，分別為T細(xì)胞靶向免疫調(diào)節(jié)劑、其他免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞療法、腫瘤疫苗、溶瘤病毒和靶向CD3的雙特異性抗體。細(xì)胞療法在過去兩年增長(zhǎng)最快。

　　第一代腫瘤免疫藥物2015年全球市場(chǎng)銷售額為26億美金。隨著更多免疫檢查點(diǎn)抑制劑的上市和適應(yīng)證的拓展，其2019年市場(chǎng)銷售猛增至240億美金，并預(yù)計(jì)在2025年突破560億美金。

　　在這樣的利好環(huán)境下，腫瘤免疫的專利申請(qǐng)量在2000年至2018年間平穩(wěn)攀升，同時(shí)有11%的專利布局多達(dá)15個(gè)國(guó)家以上，由此可見，專利申請(qǐng)方對(duì)于這一領(lǐng)域長(zhǎng)期看好。從技術(shù)類型來看，特異性單克隆抗體靶向療法和過繼性細(xì)胞療法增長(zhǎng)最快。

　　對(duì)比中美兩國(guó)在腫瘤免疫領(lǐng)域的表現(xiàn)，從專利成長(zhǎng)趨勢(shì)來看，近五年美國(guó)以69%的成長(zhǎng)率領(lǐng)先全球，中國(guó)則以17%位居第二名，與美國(guó)仍有顯著差距。其中，美國(guó)在癌癥疫苗和細(xì)胞因子療法領(lǐng)域的專利比例穩(wěn)步上升，中國(guó)的專利增長(zhǎng)則呈現(xiàn)在特異性單抗和細(xì)胞療法領(lǐng)域。

中國(guó)研發(fā)管線競(jìng)爭(zhēng)激烈，更多潛力靶點(diǎn)待深耕

　　國(guó)內(nèi)腫瘤免疫研發(fā)最熱門靶點(diǎn)首三名是CD19、PD-1和PD-L1，遙遙領(lǐng)先CD47、CD3、BCMA、CTLA-4、IL-2、CD22和CD20等其他靶點(diǎn)，研發(fā)格局尚欠多元化。

　　PD-1／PD-L1是國(guó)內(nèi)最為人熟悉的靶點(diǎn)，除了8款已獲批上市的藥物外，還有近60個(gè)臨床前項(xiàng)目。面對(duì)擁擠的賽道，中國(guó)企業(yè)積極尋找出路，比如研發(fā)基于PD-1的聯(lián)合療法、尋找被忽略的細(xì)分領(lǐng)域、及提高藥物療效、安全性和患者依從性等。

　　但放眼整個(gè)領(lǐng)域，仍有其他具有潛力的靶點(diǎn)值得深耕。分析全球超過3000個(gè)項(xiàng)目，科睿唯安尋找出18個(gè)尚無藥物上市的熱門靶點(diǎn)。

　　這些靶點(diǎn)分為三大類：T細(xì)胞靶點(diǎn)（抑制型：TIM-3，LAG-3，TIGIT；共刺激型：4-1BB，OX40，GITR）、其他免疫細(xì)胞靶點(diǎn)或腫瘤免疫微環(huán)境（CD73，IDO，IL-15，STING，TGF-β）和腫瘤細(xì)胞特異性或分化抗原（BCMA，CD47，GPC3，mesothelin，MUC-1，NY-ESO-1）。

　　開發(fā)這些靶點(diǎn)雖能打開新市場(chǎng)，公司亦需制定出最可靠的路徑。分析發(fā)現(xiàn)，針對(duì)T細(xì)胞靶點(diǎn)和CD47及CD73最多的療法是抗體藥物，而針對(duì)BCMA、MUC-1、IL‐15、mesothelin、NY-ESO-1和GPC3開發(fā)的療法以細(xì)胞治療為最常見。另外，以IDO和STING為靶點(diǎn)的開發(fā)主要以小分子抑制劑為主，同時(shí)也有靶向TGF-β的多種不同類型項(xiàng)目。

　　分析也發(fā)現(xiàn)，中國(guó)不論在靶點(diǎn)或技術(shù)類型方面都需要更加多元。

　　以領(lǐng)跑全球的美國(guó)為例，絕大多數(shù)靶點(diǎn)都有美國(guó)公司參與研發(fā)，占比超過30%。中國(guó)公司的參與度在某些靶點(diǎn)占比超過25%，比如BCMA、IDO、OX40、CD47、mesothelin、MUC‐1和GPC3，但很少有公司研究STING和GITR。而在分析項(xiàng)目技術(shù)類型時(shí)，也發(fā)現(xiàn)中國(guó)以細(xì)胞治療為主，相對(duì)欠缺多元化。

研究水平緊追國(guó)際，積極布局下一代靶點(diǎn)

　　盡管如此，中國(guó)的腫瘤免疫領(lǐng)域繼續(xù)活躍發(fā)展，并呈現(xiàn)幾個(gè)特點(diǎn)。

　　中國(guó)公司強(qiáng)調(diào)自主研發(fā)，78%的熱門靶點(diǎn)項(xiàng)目都是由發(fā)起該項(xiàng)目的同一家公司開發(fā)，僅7%來自合作。聯(lián)合用藥成為大趨勢(shì)，所有靶點(diǎn)均聯(lián)用PD1/L1抑制劑，另有一半聯(lián)用CTLA-4。

　　從2013年到2019年，國(guó)內(nèi)腫瘤免疫領(lǐng)域交易量增長(zhǎng)7倍，而同期整個(gè)制藥領(lǐng)域的交易量?jī)H增長(zhǎng)了4%。相比其他領(lǐng)域，美國(guó)公司在腫瘤免疫領(lǐng)域更愿意選擇引進(jìn)中國(guó)項(xiàng)目，而中國(guó)公司則傾向選擇國(guó)內(nèi)交易。

　　王剛博士說：“ 這說明了中國(guó)企業(yè)在腫瘤免疫領(lǐng)域選擇國(guó)內(nèi)交易的比例遠(yuǎn)高于全領(lǐng)域，同時(shí)也從側(cè)面說明了中國(guó)整體在腫瘤免疫領(lǐng)域的研究水平與國(guó)際水平距離更加接近，差距比其他領(lǐng)域要小，因此交易發(fā)生的比例相對(duì)高于其他領(lǐng)域?！?/p>

　　強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新的中國(guó)公司亦開展下一代的腫瘤免疫研究。從項(xiàng)目開發(fā)數(shù)量及階段、海外臨床試驗(yàn)進(jìn)展、全球特殊資格認(rèn)證方面，均見中國(guó)公司的積極布局。

　　中國(guó)下一代的腫瘤免疫靶點(diǎn)項(xiàng)目占全部項(xiàng)目的27%，大多數(shù)仍在臨床前階段。熱門的下一代靶點(diǎn)主要為CD47和BCMA，遠(yuǎn)高于其他靶點(diǎn)。

　　其中，15%的臨床項(xiàng)目選擇開展海外臨床，集中在美國(guó)和澳大利亞，以臨床1期和針對(duì)晚期實(shí)體瘤為主。百濟(jì)神州和恒瑞各有兩項(xiàng)海外臨床項(xiàng)目，其他有布局的公司包括科濟(jì)生物、天境生物和信達(dá)生物等。

　　值得一提的是，科濟(jì)生物針對(duì)BCMA的候選CAR-T療法CT-053獲得FDA孤兒藥和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(RMAT)，以及EMA優(yōu)先藥物認(rèn)定（PRIME）三項(xiàng)特殊資格。同樣靶向BCMA，由南京傳奇與楊森合作開發(fā)的LCAR‐B38M更獲得四項(xiàng)特殊資格認(rèn)定。

免疫2.0時(shí)代：聯(lián)合用藥、新輔助治療、細(xì)胞治療

　　王剛博士認(rèn)為，開展藥物聯(lián)用和開發(fā)下一代的腫瘤免疫療法，會(huì)是研究和投資的主要方向。他指出：“圍繞PD-1／PD-L1為基礎(chǔ)療法的應(yīng)用方案取得了非常多的突破，今年國(guó)家藥監(jiān)局授予羅氏的T+A（Tecentriq加Avastin）免疫聯(lián)合療法優(yōu)先審評(píng)的資格，是一個(gè)藥物聯(lián)用的成功案例。”另外，隨著對(duì)于相關(guān)機(jī)理的加深理解，他認(rèn)為沒有靶點(diǎn)會(huì)被判“死刑”。

　　鄒建軍博士表示，全球包括中國(guó)在內(nèi)已進(jìn)入“免疫2.0時(shí)代”，免疫治療作為基礎(chǔ)，聯(lián)合化療、放療等標(biāo)準(zhǔn)治療和抗血管生成藥物等，比起單藥使用在某些瘤種上療效更顯著。

　　因此，恒瑞除了推進(jìn)其PD-1作為單藥外，也在積極開發(fā)聯(lián)合方案。在藥物聯(lián)用的策略上，鄒建軍博士提到結(jié)合臨床療效的循證醫(yī)學(xué)的重要性。循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)顯示免疫聯(lián)合化療和抗血管治療有成效，使恒瑞決定作出這些嘗試。

　　“目前各種聯(lián)合方案都已經(jīng)有非常豐富的理論基礎(chǔ)，但其實(shí)腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性非常強(qiáng)，腫瘤抑制的微環(huán)境常對(duì)單一療法或不同聯(lián)合療法產(chǎn)生不一樣的反應(yīng)，抗腫瘤策略必須聚焦多個(gè)途徑，才能充分激活內(nèi)源性腫瘤免疫細(xì)胞，并使腫瘤免疫反應(yīng)能夠不斷循環(huán)，方能打破治療瓶頸?！编u建軍說，公司其中一個(gè)方向是聯(lián)合不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，致力于解決已接受過免疫治療的病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥的情況。

　　他表示，在單用或聯(lián)合免疫治療布局上，主要考慮從作用機(jī)制上的協(xié)同增效，此外是安全性，不希望能夠帶來協(xié)同增效的同時(shí)，大幅度提高安全性隱患。

　　鄒建軍認(rèn)為，新輔助治療會(huì)是未來免疫治療的一個(gè)重要方向。早期的癌癥病人免疫系統(tǒng)功能會(huì)較好，或能對(duì)免疫治療產(chǎn)生更好反應(yīng)。但如何在不耽誤手術(shù)時(shí)機(jī)的前提下能達(dá)到最佳療效，還有用藥次數(shù)和時(shí)機(jī)等，仍有待驗(yàn)證。

　　細(xì)胞治療也是下一代熱門領(lǐng)域，但存在各種監(jiān)管、技術(shù)和定價(jià)的挑戰(zhàn)。王剛博士以Yescarta為例，指出對(duì)于個(gè)性化的創(chuàng)新治療，各國(guó)的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估時(shí)間和意見不同，仍有待觀察監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)如何評(píng)估臨床療效和制造工藝。高昂的生產(chǎn)成本也帶來高定價(jià)隱憂，藥企需靈活平衡價(jià)格和患者可及性。

　　復(fù)星凱特專注于CAR-T治療，王立群博士早就關(guān)注到CMC是特別關(guān)鍵的問題，他認(rèn)為，工藝的設(shè)計(jì)必須顧及質(zhì)量和實(shí)操性，有一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)并經(jīng)過驗(yàn)證的工藝，才能保證最后成品的質(zhì)量和屬性滿足安全性有效性。即使是同一個(gè)靶點(diǎn)，不一樣的工藝也可使最終產(chǎn)品的質(zhì)量和臨床表現(xiàn)大相徑庭。

　　“隨著更多產(chǎn)品進(jìn)入臨床和商業(yè)化運(yùn)營(yíng)，在我們積累足夠多的轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)后，希望有更多重要參數(shù)進(jìn)入T細(xì)胞產(chǎn)品體外評(píng)估，通過不同的維度，真正讓我們做到有一定的預(yù)測(cè)性?！蓖趿⑷赫f。

　　他同時(shí)指出了產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化面臨的挑戰(zhàn)，比如低溫冷鏈的物流要求，提高平行生產(chǎn)能力，和無前例可循的注冊(cè)檢驗(yàn)程序等。他希望未來有更多資源投入腫瘤免疫領(lǐng)域，中國(guó)公司走出不同的途徑、找到不同的靶點(diǎn)，更加多樣化發(fā)展。

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(責(zé)任編輯：李碩)