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　　藥品審評審批制度改革，不僅促進了國內(nèi)新藥研發(fā)，而且促使很多國內(nèi)公司參與國際新藥同步研發(fā)。此外，出于看好中國醫(yī)藥市場的巨大發(fā)展?jié)摿?，跨國藥企加速引進創(chuàng)新藥品。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2019年，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）受理的219個品種的1類化學(xué)新藥中，75個品種為進口藥品，而支持進口藥品注冊的很多數(shù)據(jù)來自境外臨床數(shù)據(jù)。

　　為貫徹落實兩辦《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，加強對接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)工作的指導(dǎo)和規(guī)范，國家藥監(jiān)局于2018年頒布了《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）。之后發(fā)布的《關(guān)于臨床急需境外新藥審評審批相關(guān)事宜的公告》《第一批臨床急需境外新藥名單》均指出，對于境外臨床數(shù)據(jù)支持這些臨床急需藥品在中國上市時，申報方需要提供基于ICH E(5)的種族敏感性分析對中國和/或亞裔人群與歐美人群療效和安全性進行一致性分析，評估是否需要開展上市后臨床試驗和制定相應(yīng)的上市后風(fēng)險控制計劃的科學(xué)判斷。該原則在考慮臨床急需用藥的快速審批程序的同時，對于境外臨床數(shù)據(jù)的要求基本上和《指導(dǎo)原則》是一致的。為了更好地執(zhí)行新修訂《藥品注冊管理辦法》，CDE于2020年4月30 日發(fā)布《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》（征求意見稿）（以下簡稱征求意見稿）。

　　筆者結(jié)合新修訂《藥品注冊管理辦法》、征求意見稿等，就如何利用境外數(shù)據(jù)支持中國藥品注冊談?wù)剛€人的理解。

　　綜合《指導(dǎo)原則》和征求意見稿來看，筆者認為，CDE對待境外臨床數(shù)據(jù)的基本方針是：立足于臨床需求，評估從境外臨床數(shù)據(jù)外推到中國人的有效性和安全性，基于中國患者獲益風(fēng)險進行決策。

　　CDE鼓勵申請人在研發(fā)早期就將中國市場考慮到全球臨床研發(fā)計劃里，以獨立中國臨床試驗或國際多中心臨床研究的方式，對中國患者人群和境外患者人群同步開展人體PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系統(tǒng)臨床試驗，從而收集中國患者人群與其他患者人群的有效性和安全性差異性的直接證據(jù)。對新藥來說,盡早將中國包括在全球新藥同步開發(fā)的過程中，根據(jù)收集到的中國患者的臨床數(shù)據(jù)與中國藥品監(jiān)管機構(gòu)就藥物的早期臨床開發(fā)計劃進行溝通，不僅可以避免一些此后可能重復(fù)的臨床試驗（比如臨床藥動學(xué)試驗或者橋接試驗），還能更大程度上享受數(shù)據(jù)獨享的保護。

　　當(dāng)然，不同的申請人對于藥物的全球臨床研發(fā)策略不同，有些可能在臨床后期乃至新藥境外上市后才考慮進入中國市場。很多境內(nèi)企業(yè)考慮到臨床啟動速度或者其他因素，采取了臨床一期在歐美申報，二期乃至三期才到中國申報；也有很多企業(yè)采用授權(quán)國外藥品的方式進行中國區(qū)域的藥品開發(fā)；或者進口原研，出于市場擴增，在國外上市以后才考慮進入中國市場，這些都涉及到如何利用境外臨床數(shù)據(jù)支持中國藥品開發(fā)和注冊。雖然《指導(dǎo)原則》更關(guān)注在藥品上市前的臨床數(shù)據(jù)評估，但相應(yīng)的科學(xué)原則（比如ICH E5里的種族敏感性分析）依然適用于評估早期臨床數(shù)據(jù)；筆者認為，CDE也愿意就如何利用早期境外臨床數(shù)據(jù)更快地在中國開展后期臨床試驗進行具體問題具體討論。

　　另外，一些企業(yè)在境外進行一期臨床研究時受試者同時包括海外華人以及其他患者人群，以研究中國患者人群與其他患者人群在藥動學(xué)和安全性方面的差異。CDE雖然一直沒有說明海外華人的臨床數(shù)據(jù)是否能夠代替對中國患者人群藥動學(xué)的要求，但愿意與申報方具體討論，并根據(jù)適應(yīng)證、藥品機理、境外數(shù)據(jù)的完整性、藥品的安全性以及中外醫(yī)學(xué)實踐差異等因素，考慮是否需要單獨的中國境內(nèi)的藥代藥動試驗。從科學(xué)上講，筆者覺得同時包括不同種族人群的臨床藥動學(xué)試驗比在中國境內(nèi)進行的只包括中國患者的試驗來說，能夠避免試驗間數(shù)據(jù)比較，更好研究種族因素對藥物藥動學(xué)的影響。

　　筆者認為，CDE強調(diào)接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的基本原則為：境外臨床試驗數(shù)據(jù)真實性、完整性、準確性和可溯源性?；炯夹g(shù)要求為，境外臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)該確定在中國人群上的有效性和安全性，并且需要分析中國患者人群與臨床試驗總體人群的一致性。根據(jù)境外數(shù)據(jù)的質(zhì)量、完整性、以及種族因素的敏感程度，CDE可以完全接受、部分接受、或者不接受境外臨床數(shù)據(jù)。對于符合中國未滿足臨床需要的，比如危重疾病、罕見病、兒科且缺乏有效治療手段的藥品的注冊申請，CDE允許就現(xiàn)有境外臨床試驗數(shù)據(jù)有條件批準藥品上市。

　　確保境外數(shù)據(jù)能夠合理外推到中國患者人群以保證療效和安全性的一致性，最主要的是遵循ICH E5對種族因素的評價以及ICH E17對國際多中心試驗的考慮，如果境外臨床數(shù)據(jù)屬于國際多中心試驗的情況。

　　種族敏感的分析就是考慮種族內(nèi)在因素和外在因素對藥物療效和安全性的影響。最主要的內(nèi)在因素除了藥物自身特性，比如吸收、分布、代謝以及排除、治療療效窗以外，還包括人種、性別、年齡、基因型等；而最主要的外在因素包括臨床診斷和醫(yī)學(xué)實踐的差異，乃至氣候環(huán)境、各國法規(guī)和臨床運營的差別。如果種族敏感的差異（不管是外在因素還是內(nèi)在因素）能夠顯著影響藥物的安全性、有效性和劑量效應(yīng)，就需要橋接試驗來證明藥物對中國患者人群的安全性和有效性。橋接試驗的選擇，應(yīng)該根據(jù)具體情況進行分析。

　　CDE在征求意見稿里，闡述了如何根據(jù)種族敏感性的分析進行相應(yīng)的臨床要求，即：安全有效且無種族敏感性；安全有效但缺乏種族敏感性數(shù)據(jù)或存在種族敏感性；安全有效性數(shù)據(jù)不充分或顯示無效存在安全性問題。

　　1）安全有效且無種族敏感性

　　經(jīng)評估認為該藥品安全有效且無種族敏感性的，可考慮豁免一定的臨床試驗。比如無需重復(fù)中國患者人群的藥代藥動學(xué)試驗或者二期臨床，直接進入三期或乃至直接上市。這基本和ICH E5、ICH E17的規(guī)定是一致的。但是不是說，對于已經(jīng)在境外完成關(guān)鍵性藥效驗證性試驗的藥物，只要無種族敏感性，就可以完全依靠境外臨床試驗數(shù)據(jù)在中國獲批上市呢？從征求意見稿來看，單單無種族敏感性并不足夠，還需要有一定的中國患者人群臨床數(shù)據(jù)。如果全球數(shù)據(jù)中已有中國患者人群PK、和/或PD、有效性和安全性數(shù)據(jù)，而且中國患者受益大于風(fēng)險時，可直接依據(jù)這些全球數(shù)據(jù)批準上市。

　　但是如果全球數(shù)據(jù)中沒有中國人群相關(guān)數(shù)據(jù)，則需根據(jù)臨床價值具體問題具體分析。對于那些符合未滿足臨床需要的藥品，比如嚴重或危及生命疾病、罕見病且無有效治療手段的藥品，或用于此類疾病且較現(xiàn)有治療手段明顯提高療效或安全性等優(yōu)勢的藥品，可考慮在嚴格風(fēng)險控制的前提下批準上市，并應(yīng)開展上市后有效性和安全性臨床試驗以支持藥品全生命周期獲益/風(fēng)險評估。而對于那些沒有顯著臨床價值的藥品，即使沒有種族敏感性，建議應(yīng)參考征求意見稿里的“四（一）2”（即“安全有效但缺乏種族敏感性數(shù)據(jù)或存在種族敏感性的情況”）項下的要求進行臨床試驗。筆者理解，這種情況下，需要在中國開展一個確證性臨床試驗。另外，這里所提及的全球數(shù)據(jù)中的中國患者人群數(shù)據(jù)是只指中國境內(nèi)的人群，還是海外華人的數(shù)據(jù)也可以支持？征求意見稿里沒有明確。但基于征求意見稿針對的是境外已上市境內(nèi)未上市的藥品，筆者看來，如果中國和海外醫(yī)療實踐一致的情況下， 海外華人的數(shù)據(jù)是可以提供安全性和有效性的證據(jù)的。當(dāng)然，CDE是否能夠接受海外華人的數(shù)據(jù)以及多少樣本量才能支持，是要和CDE探討的。此外，國際多中心試驗的亞組分析中，中國人群與其他種族人群以及全球總體數(shù)據(jù)在安全性和有效性的一致性是用總體人群數(shù)據(jù)代替亞群數(shù)據(jù)支持相應(yīng)地區(qū)獲批的關(guān)鍵之一。

　　2）安全有效但缺乏種族敏感性數(shù)據(jù)或存在種族敏感性

　　藥品安全有效但缺乏種族敏感性數(shù)據(jù)或已有數(shù)據(jù)提示存在種族敏感性的，依據(jù)ICH E5的推薦，需要開展相關(guān)橋接性臨床試驗。如全球數(shù)據(jù)可支持藥品安全有效性，但存在顯著的種族因素影響或無法判斷是否該藥在中國人群中的有效性評價與其他人群一致時，則應(yīng)開展中國人群的劑量探索和確證性臨床試驗，以支持該藥品的上市申請。由于存在種族敏感性，已有的境外臨床數(shù)據(jù)無法直接外推到中國患者人群，因此要求進行中國患者人群上的藥動藥效學(xué)試驗或有效性和安全性研究等橋接試驗，以評估中國人群和其他人群的差異。當(dāng)種族因素導(dǎo)致明顯臨床差異，臨床有效劑量可能需要在中國人種進行調(diào)節(jié)時，還需在中國人群中重復(fù)劑量藥效探索。這種情況下，由于在其他人種中的安全性和有效性已確定，一般來說無需重復(fù)所有的臨床試驗，但需要通過橋接試驗或劑量探索來了解因種族差異導(dǎo)致的臨床差異，之后才可以利用境外數(shù)據(jù)支持藥品在中國上市。

　　3）安全有效性數(shù)據(jù)不充分或顯示無效存在安全性問題

　　如果現(xiàn)有境外臨床數(shù)據(jù)無法證明該藥的安全有效性，那么不管是否具有種族敏感性，CDE都不會接受這些境外數(shù)據(jù)，申報方只能重新在中國進行新藥的臨床開發(fā)。那些證明無效或安全性問題嚴重的藥品，CDE不批準其在中國開展臨床試驗。

如何更好地利用境外臨床數(shù)據(jù)？

　　對于境外臨床數(shù)據(jù)，CDE根據(jù)其安全有效性以及種族敏感性分析，可以完全接受（豁免臨床，直接上市）、部分接受（橋接試驗或者劑量探索和確證性試驗）和完全不接受。因此，藥企應(yīng)盡可能在臨床早期就將中國市場包括在全球藥品開發(fā)計劃中，并積極和CDE進行藥品開發(fā)策略和臨床試驗方案的討論。如果早期臨床研究在中國境外進行，除了評估種族敏感性以外，藥企可以考慮在境外臨床試驗中入組一定的海外華人（需要考慮排除種族敏感性的一些外界因素的影響，比如生活飲食習(xí)慣、醫(yī)療實踐等保持與中國本土的一致性）。雖然CDE沒有明確可以接受海外華人的數(shù)據(jù)來代替中國境內(nèi)數(shù)據(jù)，但華人數(shù)據(jù)無疑可以提供關(guān)于中國患者人群和其他種族人群有效性安全性是否一致的直接證據(jù)，并可以根據(jù)這些早期證據(jù)制定后期的臨床開發(fā)策略。

　　另外，從上述文件中可以看出臨床價值的重要性。滿足臨床急需的藥品，或者與現(xiàn)有治療方法相比具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品具有較高的臨床價值。罕見病以及兒童用藥的臨床重要性毋庸置疑，在連續(xù)兩批臨床急需境外新藥名單中，罕見病用藥占了很大一部分。2019年CDE批準了16個用于治療罕見病的、臨床急需的藥品，較2018年增長了60%。其他非罕見病適應(yīng)證，但符合未滿足臨床需要或藥品具有明顯臨床優(yōu)勢的，CDE在臨床數(shù)據(jù)安全有效，無明顯種族敏感性前提下，可以完全接受境外數(shù)據(jù)支持中國上市或者附條件上市。因此，藥企在充分了解中國市場以及醫(yī)療狀況下，可以根據(jù)自己產(chǎn)品的適應(yīng)證相應(yīng)調(diào)整臨床策略。

　　筆者認為，不管采取什么策略，和任何國家的藥品注冊一樣，與CDE的溝通都是尤為重要的。充分、透明、及時地與監(jiān)管機構(gòu)溝通，是藥品能夠更快上市的關(guān)鍵因素之一。(端鵬 精鼎醫(yī)藥 法規(guī)和市場準入部門)

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(責(zé)任編輯：李碩)