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　　新修訂的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱新《辦法》）自2020年7月1日起正式實施，在大大減少進口藥品（注：新法規(guī)用語是“境外生產(chǎn)的藥品”，本文為簡單起見，沿用“進口藥品”一詞）法規(guī)壁壘、提升進口藥品可及性的同時，實踐中發(fā)現(xiàn)，進口藥品注冊面臨一些新的挑戰(zhàn)。

　　首要的挑戰(zhàn)來源于客觀存在的人種差異和醫(yī)療實踐差異等。新《辦法》對如何橋接僅提供了綱領(lǐng)性的建議，具體實施還需要結(jié)合中國的法規(guī)和臨床經(jīng)驗進行判斷。如新《辦法》第十條明確要求，使用境外研究資料和數(shù)據(jù)支持藥品注冊的，其來源、研究機構(gòu)或者實驗室條件、質(zhì)量體系要求及其他管理條件等，應(yīng)當(dāng)符合國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會通行原則，并符合我國藥品注冊管理的相關(guān)要求。結(jié)合《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》和《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》，“符合我國藥品注冊管理的相關(guān)要求”的核心在于四項工作：中國臨床需求評估，中國人的有效性和安全性評價，針對中國人的種族敏感性分析和中國患者獲益風(fēng)險評估。但由于歷史原因，我國缺乏系統(tǒng)、完整、權(quán)威的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，因此中國臨床需求的評估往往只能依賴于文獻調(diào)研和部分臨床專家訪談。在進行“中國人的有效性和安全性評價”時，由于主客觀種種原因，進口藥的臨床數(shù)據(jù)包往往缺乏中國人的充分?jǐn)?shù)據(jù)，導(dǎo)致評價困難。同樣的原因，到中國來申請上市的進口藥往往也缺乏“針對中國人的種族敏感性分析”。要應(yīng)對這個挑戰(zhàn)，只能補充中國人的PK/PD數(shù)據(jù)，或者在產(chǎn)品開發(fā)的早期就將中國加入全球同步開發(fā)計劃?！爸袊颊攉@益風(fēng)險評估”的難點在于中國的臨床實踐有可能與國外不同，因此這部分的評估工作需要與中國的臨床專家合作完成。這方面最典型的例子就是進口罕見病藥物問題：因為上述原因，列入中國《第一批罕見病目錄》的罕見病用藥同樣需要完成以上評估；而治療不在該目錄里面的罕見病進口藥物，也會由于評估不完全符合中國的要求或其他原因（如非臨床急需）等原因，無法享受新法規(guī)的快速審批或減免臨床的政策優(yōu)惠。

　　適應(yīng)中國的監(jiān)管規(guī)則，也是進口藥面臨的一個挑戰(zhàn)。新《辦法》的“藥品注冊檢驗”章節(jié)延續(xù)之前的內(nèi)容，因此所有的進口藥廠商仍需按照相關(guān)要求前置完成樣品的注冊檢驗工作，或者在藥品注冊申請受理后由藥品審評中心啟動藥品注冊檢驗。不同以往的是，如果審評過程中對進口產(chǎn)品的中國注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有修改意見，可以啟動基于風(fēng)險的有因檢驗，企業(yè)還需要返回檢驗機構(gòu)重新進行藥品檢驗。為此，進口藥品企業(yè)的藥學(xué)研究團隊?wèi)?yīng)當(dāng)熟悉中國藥典以及各項相關(guān)指南，制定符合中國要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　另一項挑戰(zhàn)來自新《辦法》實施的原輔料備案制度（DMF制度）。歐美實施原輔料備案制度的初衷是方便原輔料企業(yè)提交保密信息，支持藥物制劑的審評審批。中國原輔料備案制度出臺的背景除了上述原因外，還有很強的加強原輔料監(jiān)管、保護患者利益的目的。因此中國實施的原輔料備案制度較歐美的備案制度有更大的強制性。根據(jù)2019年《國家藥監(jiān)局關(guān)于進一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》，對于不能減免的原輔料產(chǎn)品，申請人應(yīng)按DMF提交或在制劑申報資料中提交全部原輔料資料的選擇，不能不提交或少提交資料。

　　既往的藥品注冊管理分為國產(chǎn)和進口兩條線區(qū)別對待，流程和技術(shù)要求有所差異。MAH制度自2015年提出、開展試點的基本思路即是鼓勵創(chuàng)新、促進資源合理利用和配置。新《辦法》實施后，“第二節(jié)藥品上市許可”整個章節(jié)并未對MAH的國產(chǎn)和進口區(qū)別對待。在目前法規(guī)實施中，國內(nèi)上市許可持有人和國內(nèi)生產(chǎn)廠家，以及國外上市許可持有人（國內(nèi)代理）和國外生產(chǎn)廠家的臨床和上市申報均沒有障礙；但對于國內(nèi)上市許可持有人和國外生產(chǎn)廠家這樣的組合，雖然依據(jù)新《辦法》“第四條……境外生產(chǎn)藥品的注冊申請，按照藥品的細化分類和相應(yīng)的申報資料要求執(zhí)行”似乎沒有問題，但在實踐中臨床和注冊申報存在無法受理的風(fēng)險，這個問題值得關(guān)注。因此，國內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)在與國外制藥廠家合作進口產(chǎn)品，或選擇國外代工廠支持國內(nèi)臨床研究的時候，應(yīng)當(dāng)審慎處理。而對于國外持有人和國內(nèi)生產(chǎn)廠家這樣的組合，依據(jù)新《辦法》“第九條申請人應(yīng)當(dāng)為能夠承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的企業(yè)或者藥品研制機構(gòu)等。境外申請人應(yīng)當(dāng)指定中國境內(nèi)的企業(yè)法人辦理相關(guān)藥品注冊事項”，國外持有人除應(yīng)當(dāng)指定中國境內(nèi)的法人發(fā)起申報外，現(xiàn)階段還可能存在上市申請無法申報受理的情形。對于目前實踐中境內(nèi)外藥品監(jiān)管模式的差異和挑戰(zhàn)，還需要在MAH制度實施過程中不斷予以完善。

　　此外，以往藥品注冊證要求每五年更新一次。新《辦法》引入了年報制度，但仍保留了再注冊制度。按照新《辦法》第十二條，藥品注冊證書有效期為五年；而根據(jù)新《辦法》第八十二條，持有人應(yīng)當(dāng)在藥品注冊證書有效期屆滿前六個月申請再注冊。境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申請由持有人向其所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出，境外生產(chǎn)藥品再注冊申請由持有人向藥品審評中心提出。因此新法規(guī)下，企業(yè)需要每年都交年報，每五年做一次注冊證更新。

　　新《辦法》中一些條款的實施情況有待觀察研究。例如”第二十九條藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，……申辦者發(fā)生變更的，由變更后的申辦者承擔(dān)藥物臨床試驗的相關(guān)責(zé)任和義務(wù)?！钡菍嵺`中，臨床試驗批準(zhǔn)后變更申請人的補充申請目前無法受理，這在一定程度上增加了臨床試驗過程中由此帶來的流程實施的難度。

　　新法規(guī)在某些領(lǐng)域?qū)ζ髽I(yè)提出了更高更細的要求。例如，對于臨床期間藥學(xué)變更的監(jiān)管機制，新《辦法》第二十九條規(guī)定：“藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認為不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告?？赡茉黾邮茉囌甙踩燥L(fēng)險的，應(yīng)當(dāng)提出補充申請。對補充申請應(yīng)當(dāng)自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意，并通過藥品審評中心網(wǎng)站通知申請人審批結(jié)果；逾期未通知的，視為同意。申辦者發(fā)生變更的，由變更后的申辦者承擔(dān)藥物臨床試驗的相關(guān)責(zé)任和義務(wù)。”新法規(guī)在臨床變更的處理方面給了企業(yè)很大的自由度，這也相應(yīng)地要求企業(yè)更好地把握變更對產(chǎn)品安全性、有效性的影響，采取恰當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)策略處理臨床試驗期間的變更。

　　除此以外，進口藥廠商最為關(guān)心的專利鏈接和數(shù)據(jù)保護等事宜，并未在新《辦法》中明確，但我國政府已承諾會出臺相關(guān)法規(guī)明確相關(guān)事宜，相信各項制度會不斷完善。（張明平 Parexel精鼎醫(yī)藥）

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