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　　該指南旨在幫助申請人證實所提出的治療性蛋白產(chǎn)品（下文中提出的產(chǎn)品）是參比制劑的生物仿制品，根據(jù)《公共健康服務(wù)法》（PHS Act）第 351（k）節(jié)提交上市申請。

　　本指南是 FDA 正在制定的一系列指南之一，用于實施 BPCI 法案。這些指南解決許多問題，包括：

　　●證實參比制劑的治療性蛋白產(chǎn)品生物類似性的質(zhì)量信息；

　　●證實參比制劑生物類似性的科學(xué)信息 ；

　　●生物仿制品 ：關(guān)于 2009 年實施的生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案的疑問和解答 ；

　　● FDA 和生物仿制品發(fā)起人或申請人之間的正式會議 ；

　　●支持產(chǎn)品和參比制劑之間生物類似性的臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)。

　　適當(dāng)時，該指南包括這些指南中的參考信息。

　　該指南給出了 FDA 確定生物類似性方法的概述，并討論證實其生物類似性重要的科學(xué)信息，包括 ：

　　●逐步證實生物類似性的方法，可以包括擬議產(chǎn)品和參比制劑關(guān)于結(jié)構(gòu)、作用、動物毒理學(xué)、人體藥效學(xué)（PK）和藥代動力學(xué)（PD）、臨床免疫原性、臨床安全性和有效性的比較 ；

　　● FDA 將使用證據(jù)總和方法審查生物仿制品的申請，與當(dāng)局評估科學(xué)證據(jù)的長期方法一致 ；

　　●比較性結(jié)構(gòu)分析、功能試驗、動物測試、人體 PK 和 PD 研究、臨床免疫原性評估和比較性臨床研究（包括臨床研究設(shè)計問題）的一般科學(xué)原則。

　　討論的其他話題包括 ：

　　●設(shè)計生物仿制品開發(fā)項目時，治療性蛋白產(chǎn)品復(fù)雜性的信息，包括生產(chǎn)過程信息的思考 ；

　　●使用來源于研究的數(shù)據(jù)，比較非美國獲批的產(chǎn)品和擬議產(chǎn)品 ；

　　●上市后安全性監(jiān)測信息。

　　該指南適用于根據(jù)《公共健康服務(wù)法》（PHS Act）第 351（k）部分提交的申請。然而，本指南中描述的一些科學(xué)原理對于《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（the FD&C Act）第 505（b）（2）部分下開發(fā)的某些生物制品是有益的?！堵?lián)邦食品藥品和化妝品法案》（the FD&C Act）第 505（b）（2）部分和《公共健康服務(wù)法》（PHS Act）第 351（k）部分是兩種單獨的法定計劃。該指南的目的不是描述這些計劃下批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)之間的任何聯(lián)系。

蛋白質(zhì)產(chǎn)品的復(fù)雜性

　　當(dāng)設(shè)計一個項目來證實生物類似性時，申請人應(yīng)考慮蛋白質(zhì)產(chǎn)品的復(fù)雜性和相關(guān)的科學(xué)問題。

　　蛋白質(zhì)產(chǎn)品的性質(zhì)和相關(guān)科學(xué)信息

　　小分子藥物，結(jié)構(gòu)通常能夠被完整的定義和復(fù)制，但蛋白質(zhì)較為復(fù)雜，并且不能與參比制劑的結(jié)構(gòu)同一化。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中會產(chǎn)生許多潛在的差異。由于次要的結(jié)構(gòu)化差異（包括糖基化模式的某些變化）可以顯著影響蛋白質(zhì)的安全性和 / 或有效性，所以評估這些差異很重要。

　　通常，蛋白質(zhì)至少在三個方面有不同 ：①主要的氨基酸序列 ；②氨基酸的改變，比如糖環(huán)（糖基化）或其他側(cè)鏈 ；③高階次序結(jié)構(gòu)（蛋白質(zhì)折疊和蛋白質(zhì)之間的作用）。氨基酸的變化可能導(dǎo)致多相性并且難以控制。通過配方和環(huán)境條件影響蛋白質(zhì)變化和高階次序結(jié)構(gòu)，包括燈光、溫度、濕度、包裝材料、容器封閉系統(tǒng)和傳送設(shè)備材料。此外，過程和產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)可能增加蛋白質(zhì)產(chǎn)品免疫應(yīng)答的可能性和 / 或嚴(yán)重性，某些賦形劑可能會限制蛋白質(zhì)產(chǎn)品的能力。

　　分析科學(xué)的改進(jìn)，能夠普遍描述一些蛋白質(zhì)產(chǎn)品的物理化學(xué)和生物學(xué)特性，比如高階次序結(jié)構(gòu)和功能特性。這些分析方法顯著提高了確定和描述蛋白質(zhì)產(chǎn)品的原料和賦形劑以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程相關(guān)雜質(zhì)的能力。

　　盡管分析技術(shù)有顯著改進(jìn)，然而，當(dāng)前的分析方法學(xué)并不能檢測所有相關(guān)結(jié)構(gòu)，以及兩種蛋白質(zhì)產(chǎn)品之間的功能差異。此外，對于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)屬性和臨床效能之間的關(guān)系可能也不完全理解。因此，如 PHS 法案中提出，要求有分析性研究、動物研究和臨床研究的數(shù)據(jù)來證實生物類似性，除非 FDA 確定該數(shù)據(jù)是不必要的。

　　生產(chǎn)過程注意事項

　　不同的生產(chǎn)過程可能在某方面改變蛋白質(zhì)產(chǎn)品，影響產(chǎn)品的安全性或有效性。例如，用于生產(chǎn)蛋白質(zhì)產(chǎn)品的生物系統(tǒng)的差異可能造成不同的翻譯后修改，這反過來影響產(chǎn)品的安全性或有效性。因此，當(dāng)已上市的蛋白質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)過程改變，申請持有者必須評估這些變化的影響，并通過適當(dāng)?shù)姆治鲂詸z測、功能試驗和 / 或在某些動物和 / 或臨床研究中證實，質(zhì)量、純度或效能的變化對產(chǎn)品的安全性或有效性產(chǎn)生影響。國際協(xié)調(diào)會議（ICH）的行業(yè)指南《Q5E 生物技術(shù) / 生物制品的可比性服從于生產(chǎn)過程的變化》（ICH Q5E）描述了生產(chǎn)變化可比性評估的科學(xué)原理。

　　證實生物產(chǎn)品與參比制劑生物類似，比同個制造商評估生產(chǎn)過程變化前后產(chǎn)品復(fù)雜性更加復(fù)雜。這是因為改變生產(chǎn)過程的制造商對于產(chǎn)品和現(xiàn)有的過程有廣博的知識和信息，包括確定的控制裝置和可接受的參數(shù)。相比之下，生物產(chǎn)品的制造商可能有不同的生產(chǎn)參比制劑的過程（例如，不同的細(xì)胞系、原材料、器械、工藝、工藝控制和可接受的標(biāo)準(zhǔn)），并且對參比制劑的生產(chǎn)過程沒有直接認(rèn)知。因此，ICH Q5E 中描述的某些科學(xué)原理將需要確立生物類似性，需要確定申請人生產(chǎn)產(chǎn)品和生產(chǎn)過程變化后的產(chǎn)品具有可比性。

美國許可的參比制劑和其他比較方法

　　根據(jù)《公共健康服務(wù)法》（PHS Act）法案第 351（k）節(jié)，為獲得許可的擬議產(chǎn)品，申請人必須證明所提出的產(chǎn)品與先前 FDA 已獲批的單一參比制劑是生物相似的。申請人通常需要提供證實生物類似性的信息，依據(jù)直接比較擬議產(chǎn)品和參比制劑的數(shù)據(jù)。作為一個科學(xué)的問題，需要分析性研究和至少一個臨床 PK 研究，如果適當(dāng)?shù)脑掃€要有至少一個 PD 研究，旨在支持生物類似性，PHS 法案第 351（k）部分的目的必須包括擬議生物仿制品和非美國許可的參比制劑之間的比較充分，除非可以科學(xué)地證明不需要進(jìn)行研究。在某種程度上，根據(jù) PHS 法案第 351（k）（2）（A）部分的要求解決。在這樣的情況下，申請人應(yīng)當(dāng)提供充分的數(shù)據(jù)或信息，以科學(xué)地判斷這些經(jīng)許可的參比制劑的相關(guān)性。鼓勵申請人在開發(fā)項目期間與 FDA 討論他們的計劃，以提供對美國許可的參比制劑的充分科學(xué)判斷。FDA 將在審查 351（k）申請期間作出這些理由是否充分的最終決定。

發(fā)展和評估證實生物類似性的方法

　　FDA 建議申請人使用逐步的方法證明生物類似性。FDA 考慮評估申請人提供證據(jù)的完整性，與當(dāng)局長期評估科學(xué)證據(jù)一致。

　　使用逐步的方法證實生物類似性

　　生物仿制藥開發(fā)項目的是支持?jǐn)M議產(chǎn)品和參比制劑之間的生物類似性，包括評估產(chǎn)品之間觀察到的差異的影響，而不是獨立地建立擬議產(chǎn)品的安全性和有效性。FDA 建議申請人使用逐步的方法開發(fā)支持生物類似性所需的數(shù)據(jù)和信息。在每個過程中，申請人應(yīng)當(dāng)評估與擬議產(chǎn)品生物類似性相關(guān)的其余因素的不確定性，并在下個步驟嘗試解決不確定性?？赡艿那闆r下，進(jìn)行的研究應(yīng)設(shè)計為使其最大化表現(xiàn)出生物相似性。例如，臨床免疫原性研究也可以提供其他關(guān)于擬議產(chǎn)品安全性的有用信息。

　　逐步的方法應(yīng)從廣泛的結(jié)構(gòu)化和功能化特征開始比較擬議產(chǎn)品和參比制劑，作為生物仿制藥開發(fā)項目的基礎(chǔ)。更全面和強有力的比較性結(jié)構(gòu)和功能特征——這些研究能夠（定性地或定量地）識別擬議產(chǎn)品和參比制劑之間相關(guān)產(chǎn)品差異的程度（包括原料藥、賦形劑和雜質(zhì)）——這些特征更有助于確定需要的額外研究。例如，表明擬議產(chǎn)品和參比制劑之間次要差異或沒有差異的嚴(yán)密結(jié)構(gòu)和功能比較，將加強動物和 / 或臨床檢測選擇性和目標(biāo)方法的科學(xué)判斷，以支持證實生物類似性。這可能有助于進(jìn)一步量化兩種產(chǎn)品之間的類似性或差異，使用有意義的指紋狀分析算法，包括大量額外的產(chǎn)品屬性及其使用正交試驗法結(jié)合的高靈敏度。這樣的策略可以進(jìn)一步降低產(chǎn)品之間未檢測到的結(jié)構(gòu)差異的可能性，并使動物和 / 或臨床檢測方法更具選擇性和針對性。對原料藥作用機制的充分理解，任何觀察到的結(jié)構(gòu)差異的臨床關(guān)聯(lián)，參比制劑的臨床認(rèn)知，以及表明低安全性風(fēng)險的等級，相關(guān) PD 測量的有效性可以為動物和 / 或臨床研究方法的選擇提供進(jìn)一步的科學(xué)判斷。

　　申請人應(yīng)當(dāng)考慮動物數(shù)據(jù)在評估毒理學(xué)中的作用，在某些情況下，提供證實生物類似性的額外數(shù)據(jù)將有助于免疫原性的選擇。申請人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行比較性的人體 PK 和 PD 研究（如果有相關(guān)的 PD 測量），并比較適當(dāng)?shù)难芯咳巳褐袃煞N產(chǎn)品的臨床免疫原性。如果在進(jìn)行結(jié)構(gòu)化分析、功能性試驗、動物測試、人體 PK和 PD 研究和臨床免疫原性評估之后有其余關(guān)于生物類似性的不確定性，申請人應(yīng)當(dāng)充分考慮解決不確定性所需的額外臨床數(shù)據(jù)。FDA 鼓勵申請人在完成比較性結(jié)構(gòu)和功能分析后（結(jié)束臨床項目之前），在整個發(fā)展過程中與當(dāng)局廣泛合作。

　　FDA 認(rèn)為可以同時完成上述一些調(diào)查 ；然而，當(dāng)局建議申請人使用逐步的方法更好地解決每一步后殘留的有關(guān)生物類似性的不可能性，包含 FDA 審查在某些時候收集的數(shù)據(jù)和信息提供的建議。

　　使用總體證據(jù)方法評估生物類似性

　　在評估申請人的生物類似性證明時，F(xiàn)DA 將審查申請中提交的數(shù)據(jù)和信息的完整性，包括結(jié)構(gòu)和功能特征、非臨床評估、人體PK 和 PD 數(shù)據(jù)、臨床免疫原性數(shù)據(jù)和比較性臨床研究數(shù)據(jù)。FDA將使用基于風(fēng)險的方法評估提交的所有可用的數(shù)據(jù)和信息，確保擬議產(chǎn)品的生物類似性。

　　因此，即使有配方或次要的結(jié)構(gòu)化差異，申請人也可以證實生物類似性。申請人提供充足數(shù)據(jù)和信息證實差異在臨床上沒有意義，擬議產(chǎn)品符合生物類似性的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。例如，如果申請人提供的數(shù)據(jù)和信息表明，盡管臨床非活性成分有次要差異，擬議產(chǎn)品與參比制劑高度相似，產(chǎn)品之間安全性、純度和效能方面沒有臨床意義上的差異，某些翻譯后修改或某些賦形劑的差異（例如，人體血清白蛋白）也許不能影響生物類似性。臨床意義上的差異可以包含擬議產(chǎn)品和參比制劑安全性、純度或效能在預(yù)期范圍內(nèi)的差異。

　　相比之下，兩種產(chǎn)品之間發(fā)生某些不良事件的概率有微小差異，通常不被視為臨床意義上的差異。

證實生物類似性

　　本部分用逐步的方法討論了開展證明生物類似性所需的數(shù)據(jù)和信息。為了確定生物類似性，申請人必須提供充足的數(shù)據(jù)和信息，表明擬議產(chǎn)品和參比制劑高度相似，臨床非活性成分中有次要差異，并且兩種產(chǎn)品的安全性、純度和效能方面沒有臨床意義上的差異?；谔囟óa(chǎn)品特異性，分析和檢測的類型和數(shù)量將足以證實生物類似性。

　　結(jié)構(gòu)化分析

　　PHS 法案第 351（k）節(jié)申請包括證實生物類似性的信息，除此之外，來源于分析性研究的數(shù)據(jù)證實生物制品與參比制劑高度相似，盡管臨床非活性成分有次要差異，除非 FDA 確定 351（k）申請中不需要某種元素。FDA 首先期望，申請人將用最新的技術(shù)廣泛描述擬議產(chǎn)品和參比制劑，因為產(chǎn)品的廣泛描述是生物類似性證明的基礎(chǔ)。擬議產(chǎn)品的表達(dá)載體預(yù)期將編碼相同的初級氨基酸序列作為其參照物。然而，應(yīng)當(dāng)由申請人解釋次要的變化，比如切斷 N 或 C 端的不會改變產(chǎn)品性能。此外，申請人應(yīng)當(dāng)考慮蛋白質(zhì)產(chǎn)品的所有相關(guān)特征（例如，一級、二級、三級和四級結(jié)構(gòu)；翻譯后修改；生物活性），來證實擬議產(chǎn)品與參比制劑高度相似，盡管臨床上非活性成分有次要差異。結(jié)構(gòu)和功能特征比較，動物和 / 或臨床檢測的選擇性和針對性方法的科學(xué)判斷更強有力。

　　申請人應(yīng)使用對蛋白結(jié)構(gòu)特征有足夠的靈敏度和特異性的分析方法。一般情況下，這些檢測包括擬議產(chǎn)品和參比制劑的比較：

　　●一級結(jié)構(gòu)，例如氨基酸序列；

　　●高級結(jié)構(gòu)，包括二級、三級和四級結(jié)構(gòu)（包括聚合）；

　　●酶轉(zhuǎn)錄后修飾 ， 例如糖基化和磷酸化；

　　●其他潛在變異體，例如蛋白脫酰胺和氧化；

　　●定向化學(xué)修飾，例如聚乙二醇化位點和特征。

　　申請人應(yīng)對擬議的產(chǎn)品和參比制劑進(jìn)行廣泛的結(jié)構(gòu)表征，了解兩種產(chǎn)品在制造過程中的批次間變化性。用于分析的批次都應(yīng)該用于支持研究中的臨床材料生物類似性，旨在證明擬上市的產(chǎn)品與參比制劑具有生物類似性。生產(chǎn)過程中批次的特征也有助于擬議產(chǎn)品的開發(fā)。申請人應(yīng)合理選擇代表性批次，包括批次的數(shù)目。

　　此外，F(xiàn)DA 建議申請人分析多批擬議產(chǎn)品和參比制劑的最終劑型，評估賦形劑和任何影響純度的配方產(chǎn)物和工藝過程相關(guān)的雜質(zhì)以及穩(wěn)定性。擬議產(chǎn)品和參比制劑配方之間的差異是可能影響后續(xù)的動物或臨床試驗的程度和性質(zhì)的因素。申請人在完成初始分析相似性評估或完成臨床試驗后考慮生產(chǎn)變化，支持 351（k）的申請，應(yīng)完成新過程制造批次的分析類似性評估，并通過舊的和新的生產(chǎn)過程建立擬議產(chǎn)品和參比制劑的相似性。變化的性質(zhì)和程度可以確定分析相似性和可比性研究，以及任何必要的附加研究的程度。

　　如果參比制劑或擬議產(chǎn)品不能用國家最先進(jìn)技術(shù)充分描述其特征，擬議產(chǎn)品的申請不適用于 PHS 法案第 351（k）部分下的申請；申請人應(yīng)向咨詢 FDA 適當(dāng)?shù)奶峤煌緩健?/p>

　　功能性試驗

　　蛋白質(zhì)產(chǎn)品的藥理學(xué)活性應(yīng)通過體內(nèi)和 / 或體外功能性試驗進(jìn)行評估。體外試驗可以包括但不局限于生物試驗、結(jié)合試驗和酶動力學(xué)。體內(nèi)試驗可能包括疾病動物模型的試驗（例如，表現(xiàn)出疾病狀態(tài)或癥狀的模型），以評估藥效學(xué)或效能測量的功能性影響。功能性評估是比較擬議產(chǎn)品和參比制劑，也是證明生物類似性的重要方法，可用于科學(xué)證明對動物和 / 或臨床檢測的選擇性和靶向性。

　　申請人可以使用功能性試驗提供生物活性的額外證據(jù)，也就是擬議產(chǎn)品的效能與參比制劑高度相似，證明擬議產(chǎn)品和參比制劑在臨床意義上沒有差異的結(jié)論。這些試驗也可以用于提供額外證據(jù)，證明兩種產(chǎn)品的 MOA 與參比制劑的 MOA 程度相同。功能性試驗可以用于支持結(jié)構(gòu)分析，調(diào)查觀察到的結(jié)構(gòu)化差異，并探索結(jié)構(gòu)活性關(guān)系。這些試驗預(yù)期是可以比較的，這樣可以提供相似性證據(jù)或顯示擬議產(chǎn)品與參比制劑相比在性能上的差異，特別是由結(jié)構(gòu)變化引起的差異使用當(dāng)前的分析方法不能檢測的。當(dāng)向 FDA 提交的結(jié)果時，F(xiàn)DA 也建議申請者討論試驗的局限性。這些討論有助于評估分析數(shù)據(jù)，并可指導(dǎo)是否需要進(jìn)行額外的分析測試以證明生物類似性。

　　功能性試驗也可以提供動物和臨床數(shù)據(jù)的信息，評估擬議產(chǎn)品和參比制劑之間結(jié)構(gòu)次要差異的潛在臨床影響。例如，基于細(xì)胞的生物活性試驗可以用于檢測體內(nèi)引起的細(xì)胞激素釋放癥候群。關(guān)于這些試驗的有效信息，包括敏感性、特異性和驗證程度，可以確立影響生物類似性所需的額外動物或臨床數(shù)據(jù)的數(shù)量和類型。

　　動物數(shù)據(jù)

　　PHS 法案第 351（k）條要求申請包括證實生物類似性的信息，依據(jù)來自于動物研究的數(shù)據(jù)（包括毒理學(xué)評估），除非 FDA 確定這樣的研究在 351（k）申請中是不必要的。動物研究的結(jié)果可以用于擬議產(chǎn)品的安全性評估，更普遍地證明擬議產(chǎn)品和參比制劑之間生物類似性。

　　動物毒理學(xué)研究

　　作為一個科學(xué)問題，依據(jù)廣泛的結(jié)構(gòu)和功能特征的結(jié)果，動物毒理學(xué)數(shù)據(jù)被視為是有用的。擬議產(chǎn)品安全性的不確定性需要在人體臨床研究開始之前解決（假設(shè)動物研究的結(jié)果可以解決不確定性）。

　　任何動物毒理學(xué)研究的范圍和程度將取決于參比制劑的信息和擬議產(chǎn)品的信息以及兩種產(chǎn)品之間已知相似性或差異的程度。FDA 鼓勵申請人盡早與當(dāng)局討論有關(guān)生物仿制藥開發(fā)計劃，包括在沒有做動物實驗的情況下或做了動物實驗的情況下實驗的范圍和程度的科學(xué)判斷。

　　如果擬議產(chǎn)品的比較性結(jié)構(gòu)和功能數(shù)據(jù)提供強力證明與參比制劑的分析相似性，限制動物毒理學(xué)數(shù)據(jù)就足以證明擬議產(chǎn)品的臨床用途。這樣的研究可以是無犧牲的，包括測量壽命參數(shù)、PD 和PK 的終點（評估免疫原性）。

　　如果結(jié)構(gòu)性和功能性數(shù)據(jù)有范圍限制，而且對擬議產(chǎn)品質(zhì)量的有顧慮，一般的毒理學(xué)研究可能需要包括完整的動物病理學(xué)、組織病理學(xué)、PD、PK 和免疫原性評估。實施動物毒理學(xué)研究，將有助于完成擬議產(chǎn)品和參比制劑的比較性研究（即比較性的橋接毒理學(xué)研究）。這些劑量、方案、持續(xù)時間和測試物種的選擇研究應(yīng)提供兩種產(chǎn)品之間有意義的毒理學(xué)比較。當(dāng)解釋比較擬議產(chǎn)品和參比制劑的結(jié)果時，重要的是理解這些動物試驗的局限性（例如，小樣本規(guī)模、種內(nèi)差異）。有關(guān)生物制品動物毒理學(xué)研究設(shè)計的詳細(xì)討論，參照 ICH 行業(yè)指南 S6（R1）《生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評估》（（ICH S6（R1））。

　　如果擬議產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)（例如，來自于美國以外的研究或銷售經(jīng)驗）可用（具有相同的給藥途徑和劑型），通常不會期望從動物毒理學(xué)研究獲得安全性數(shù)據(jù)，因為它能為安全使用提供充分證據(jù)，除非動物毒理學(xué)研究用于解決特定產(chǎn)品的質(zhì)量問題。

　　如果沒有動物種類可以提供產(chǎn)品的藥效學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)（即沒有種類模擬人體反應(yīng)的產(chǎn)品生物活性），動物毒理學(xué)研究通常是沒有用的。有關(guān)證實種族相關(guān)性的詳細(xì)討論，參照 ICH S6（R1）描述的標(biāo)準(zhǔn)。然而，之前沒有在人類受試者中檢測的擬議產(chǎn)品，當(dāng)藥效學(xué)無反應(yīng)的種類（包括嚙齒類）的動物數(shù)據(jù)可能有助于支持?jǐn)M議產(chǎn)品的臨床研究，例如，比較性 PK 和全身的耐受性研究。如果動物毒理學(xué)研究不是基于可接受的科學(xué)判斷，應(yīng)鼓勵額外比較性的體外檢測（在適當(dāng)時，使用人體細(xì)胞或組織）。來源于人體細(xì)胞的數(shù)據(jù)可以提供擬議產(chǎn)品和參比制劑之間關(guān)于潛在的臨床效果重要的比較性信息，尤其是在沒有動物可以用來做安全性檢測的情況下。

　　一般而言，非臨床安全藥理學(xué)、生殖和發(fā)育毒性和致癌性研究并不能保證擬議產(chǎn)品和參比制劑已經(jīng)通過廣泛是高度相似的結(jié)構(gòu)和功能表征和動物毒性研究（如果這樣的研究進(jìn)行）。

　　動物 PK 和 PD 測試的內(nèi)容

　　在某些情況下，使用 PK 和 PD 測量比較擬議產(chǎn)品和參比制劑的單劑量動物研究是支持生物類似性的完整證據(jù)。尤其是申請人可以使用動物研究的結(jié)果依據(jù)擬議產(chǎn)品和參比制劑的 PK 和 PD 特征證明相似性程度。PK 和 PD 測量也可以被納入單獨的動物毒理學(xué)研究。動物 PK 和 PD 評估和人體 PK 和 PD 研究都需要做。

　　解釋動物免疫原性結(jié)果

　　動物免疫原性評估有助于解釋動物研究的結(jié)果，通常不會預(yù)測人體蛋白質(zhì)產(chǎn)品潛在的免疫應(yīng)答。然而，當(dāng)擬議產(chǎn)品和參比制劑之間生產(chǎn)的差異（如雜質(zhì)或賦形劑）可能導(dǎo)致免疫原性差異，人體反治療蛋白質(zhì)抗體應(yīng)答的測量可以提供有用的信息。此外，動物免疫原性評估中觀察到的差異可以反映兩種產(chǎn)品之間潛在的結(jié)構(gòu)性或功能性差異，不能通過其他分析性方法獲得。

　　臨床研究——總則

　　申請人提交給 FDA 的文件必須包括證實“生物制品和參比制劑在產(chǎn)品的安全性、純度和效能方面沒有臨床意義上的差異”。

　　臨床研究的性質(zhì)和范圍將取決于實施結(jié)構(gòu)和功能研究后其余不確定性的本質(zhì)和程度。參比制劑安全性風(fēng)險，其他安全性和有效性信息（例如，藥效學(xué)影響和有效性之間的較小聯(lián)系）的嚴(yán)重程度和頻率，可能也會影響臨床項目的設(shè)計。申請人應(yīng)提供臨床項目的范圍和臨床研究的類型（即比較性人體 PK 和 PD、臨床免疫原性或臨床安全性和有效性）的科學(xué)證明。

　　作為一個科學(xué)問題，F(xiàn)DA 希望申請人實施人體 PK 和 PD 的比較研究（如果有相關(guān)的 PD 測量和臨床免疫原性評估）。在某些情況下，這些研究的結(jié)果可以提供足夠的臨床數(shù)據(jù)支持?jǐn)M議的生物仿制藥產(chǎn)品和參比制劑之間沒有臨床意義上的差異。然而，如果進(jìn)行這些研究之后，生物類似性有其余的不確定性，需要額外的比較性臨床研究進(jìn)一步評估兩種產(chǎn)品之間是否有臨床意義上的差異。

　　人體藥理學(xué)數(shù)據(jù)

　　蛋白質(zhì)產(chǎn)品的人體 PK 和 PD 通常不能夠從功能性試驗和 / 或動物研究中被預(yù)測。因此，比較擬議產(chǎn)品和參比制劑的人體 PK 和 PD研究通常作為支持生物類似性證明的基礎(chǔ)。PK 和 PD 研究（有相關(guān)的 PD 測量）通常將確立生物類似性，除非申請人可以科學(xué)地判斷不需要這樣的研究。即使相關(guān)的 PD 測量無法獲得，也應(yīng)評估敏感的 PD 終點，這樣的評估可以幫助減少生物類似性的其余不確定性。

　　申請人應(yīng)對人體 PK 和 PD 研究人群（即患者和健康受試者）和參數(shù)提供科學(xué)的判斷，考慮研究人群和參數(shù)的相關(guān)性和敏感性。參比制劑許可的人群和參數(shù)研究應(yīng)考慮參比制劑人體 PK 和 PD同一對象和不同對象變化性。例如，比較性的人體 PK 和 PD 研究應(yīng)當(dāng)足夠敏感的人群、劑量和給藥途徑。FDA 建議在可能的程度上，申請人選擇 PD 測量 ：①與臨床結(jié)果相關(guān)（例如，MOA的機械通道或與有效性或安全性相關(guān)的疾病過程）；②在給藥后，在充足的時間，用適當(dāng)?shù)木却_定劑量完整 PD 反應(yīng) ；③檢測擬議產(chǎn)品和參比制劑之間臨床意義上差異的敏感性。使用評估不同活動領(lǐng)域的多個 PD 措施也是有價值的。

　　當(dāng)存在劑量 - 反應(yīng)或全身的暴露 - 反應(yīng)關(guān)系（PD 測量或臨床終點的反應(yīng)）。選擇擬議產(chǎn)品的劑量 - 反應(yīng)曲線的上升部分研究劑量是重要的。劑量 - 反應(yīng)曲線的穩(wěn)定部分的研究劑量不可能觀察到兩種產(chǎn)品之間臨床意義上的差異。申請人在證實生物類似性的申請中，應(yīng)當(dāng)重新定義和證明 PK 和 PD 參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。

　　擬議產(chǎn)品和參比制劑相似性（例如，隨時間變化的血清濃度）的人體 PK 研究可以提供支持生物類似性證明。人體 PK 研究對臨床安全性和有效性相關(guān)的研究有幫助。證實與有效性或特定安全性顧慮相關(guān)的 PD 測量的相似影響的人體 PD 研究（除了單獨評估的免疫原性）更強有力地支持生物類似性。

　　在某些情況下，確立一個相似的臨床 PK、PD 和免疫原性情況可以提供充分的臨床數(shù)據(jù)證明兩種產(chǎn)品之間沒有臨床意義上的差異。PK 和 PD 參數(shù)通常比臨床效能終點在評估兩種產(chǎn)品的相似性時更敏感。例如，對促甲狀腺素（TSH）水平的影響程度將提供兩種甲狀腺產(chǎn)品比甲狀腺功能正常的臨床癥狀影響更敏感的。

　　在 PK 和 PD 結(jié)果和臨床有效性之間有相關(guān)性的情況下，有效的、令人信服的 PK 和 PD 研究結(jié)果可證明藥效研究是不必要的。例如，擬議產(chǎn)品和參比制劑在相關(guān) PD 測量的相似劑量 - 反應(yīng)曲線，結(jié)合人體 PK 情況和臨床免疫原性情況，可以提供充分的證據(jù)支持非臨床意義上的差異的結(jié)論。基于 PK 和 PD 的結(jié)果，仍然有生物類似性的其余不確定性。建立相似的人體 PK 和 PD 分布可以為后續(xù)臨床測試選擇具有針對性方法提供科學(xué)的基礎(chǔ)。

　　對于半衰期短的產(chǎn)品的 PD 研究（如少于 5 日），快速的 PD 反應(yīng)以及免疫原性的低發(fā)病率、交叉設(shè)計是合適的。對于半衰期長的產(chǎn)品（如超過 5 日），通常需要設(shè)計平行試驗。申請人應(yīng)當(dāng)提供一個科學(xué)的理由選擇研究劑量（如一個劑量或多個計量）和給藥途徑。

　　FDA 建議申請人考慮改變 PD 測量的持續(xù)時間以及非線性 PK 的可能性。FDA 也鼓勵模擬設(shè)計比較性的人體 PK 和 PD 研究。

　　臨床免疫原性評估

　　臨床免疫原性評估的目標(biāo)是評估擬議產(chǎn)品和參比制劑在人體免疫應(yīng)答的發(fā)生率和嚴(yán)重性之間的潛在差異。例如，通過減少過敏反應(yīng)，促進(jìn)中和抗體的開發(fā)以及內(nèi)源性蛋白質(zhì)對應(yīng)物以改變 PK，免疫應(yīng)答可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性。因此，確立擬議產(chǎn)品和參比制劑之間免疫應(yīng)答在臨床意義上沒有差異，對于證明生物類似性是一個關(guān)鍵要素。結(jié)構(gòu)化、功能化和動物數(shù)據(jù)通常不足以預(yù)測人體的免疫原性。因此，當(dāng)局希望至少有一個臨床研究包括擬議產(chǎn)品和參比制劑免疫原性的比較。FDA 鼓勵申請人收集任何關(guān)于臨床研究的免疫原性數(shù)據(jù)，包括人體 PK 或 PD 研究。

　　臨床免疫原性評估的程度和時間將取決于一系列因素，包括分析擬議產(chǎn)品和參比制劑之間的相似性，以及參比制劑免疫應(yīng)答的發(fā)生率和臨床結(jié)果。例如，如果臨床結(jié)果是嚴(yán)重的（例如，當(dāng)參比制劑是內(nèi)源性治療性對應(yīng)物，蛋白質(zhì)是關(guān)鍵的，非冗余的生物作用或已知的過敏性反應(yīng)），將可能需要更廣泛的免疫原性評估證明生物類似性。如果參比制劑的免疫應(yīng)答是罕見的，上市前評估兩種產(chǎn)品之間免疫應(yīng)答的明顯差異足以支持生物類似性。此外，在某些情況下，安全性風(fēng)險評估可能需要通過上市后監(jiān)測或研究。

　　全面的免疫原性評估應(yīng)考慮免疫應(yīng)答的本質(zhì)（例如，過敏性反應(yīng)、中和抗體）、臨床相關(guān)性和嚴(yán)重性（例如，救命治療喪失療效和其他不良反應(yīng)），以及免疫應(yīng)答發(fā)生率和正在研究的群體。FDA建議在首次治療患者時，使用比較性平行設(shè)計（即正面研究），以評估免疫原性風(fēng)險的潛在差異。然而，這取決于參比制劑和擬議產(chǎn)品的臨床經(jīng)驗（考慮使用條件和患者人群），申請人可能需要評估患者提供的實質(zhì)性描述，評估參比制劑和擬議生物仿制藥的單獨正交是否導(dǎo)致過敏癥，免疫原性或其他反應(yīng)方面的主要風(fēng)險。任何評估免疫原性和免疫應(yīng)答的發(fā)生率和其他參數(shù)差異的研究設(shè)計，應(yīng)當(dāng)在研究開始之前與 FDA 討論。擬議產(chǎn)品和參比制劑之間免疫應(yīng)答的差異及沒有觀察到的臨床后遺癥，可以授權(quán)進(jìn)一步的評估（例如，長時間的隨訪評估）。

　　用于比較免疫原性的研究人群應(yīng)由申請人證明其合理性，并由當(dāng)局同意。如果申請人正在一個使用條件至其他使用條件下尋求推斷免疫原性的發(fā)現(xiàn)，申請人應(yīng)考慮使用足夠靈敏地研究人群和治療方案，預(yù)測擬議產(chǎn)品和參比制劑使用條件之間免疫應(yīng)答的差異。這通常將成為出現(xiàn)免疫應(yīng)答的不良結(jié)果的參比制劑的研究人群和治療方案的開發(fā)。（例如，免疫抑制劑背景的患者與非免疫抑制的患者相比，更不大可能發(fā)生免疫應(yīng)答）。

　　治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品（例如，抗體構(gòu)造和細(xì)胞因子含量）免疫應(yīng)答相關(guān)的臨床免疫原點及 PD 測量的選擇，應(yīng)考慮使用參比制劑期間出現(xiàn)的免疫原性問題。申請人應(yīng)預(yù)先定義臨床免疫應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（例如，重大臨床事件的定義、過敏反應(yīng)），使用既定標(biāo)準(zhǔn)，每種類型的潛在免疫應(yīng)答在研究之前應(yīng)與 FDA 的這些標(biāo)準(zhǔn)一致。

　　后續(xù)評估的持續(xù)時間應(yīng)依據(jù) ：①免疫應(yīng)答產(chǎn)生的時間進(jìn)程（比如中和抗體，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的發(fā)展），和預(yù)期的臨床后遺癥（根據(jù)參比制劑的使用經(jīng)驗）；②免疫應(yīng)答消失的時間進(jìn)程，停止治療的臨床后遺癥 ；③產(chǎn)品給藥的時間長度，例如，對于慢性給藥的試劑，建議后續(xù)期為 1 年，除非生物類似性的證據(jù)可以科學(xué)證明更短的持續(xù)時間。

　　作為一個科學(xué)問題，申請人應(yīng)在臨床免疫原性評估中評估以下抗體參數(shù) ：

　　●效價，特性，相關(guān)的同型分布，發(fā)展的時間進(jìn)程、持續(xù)、消失，對 PK 的影響，以及與臨床后遺癥的關(guān)聯(lián) ；

　　●產(chǎn)品活性的中和 ：中和所有相關(guān)作用的能力（例如，轉(zhuǎn)運和催化活性、替代酶的中和治療法）。

　　申請人應(yīng)該開發(fā)能夠靈敏檢測免疫應(yīng)答反應(yīng)的方法，即使當(dāng)存在循環(huán)藥物時（擬議產(chǎn)品和參比制劑）。如可能的話，應(yīng)該使用相同患者的血清進(jìn)行擬議產(chǎn)品和參比制劑的測定。FDA 建議應(yīng)在早期開發(fā)、驗證免疫原性試驗，驗證應(yīng)考慮擬議產(chǎn)品和參比制劑。申請人應(yīng)在任何臨床免疫原性評估之前向 FDA 咨詢試驗的充分性。

　　比較性臨床研究

　　作為一個科學(xué)問題，比較臨床研究依據(jù)結(jié)構(gòu)化和功能化特征，動物檢測、人體 PK 和 PD 數(shù)據(jù)和臨床免疫原性評估，證明擬議產(chǎn)品和參比制劑之間的生物類似性是否存在臨床意義上差異的不確定性的生物類似性。如果認(rèn)為不需要比較性的臨床研究，申請人應(yīng)當(dāng)提供科學(xué)的證明。

　　以下是可能影響比較性臨床研究數(shù)據(jù)類型和程度的因素 ：

　　●參比制劑的性質(zhì)和復(fù)雜性，結(jié)構(gòu)化和功能化特征的廣泛性，比較性結(jié)構(gòu)化，功能化和非臨床檢測的結(jié)果和局限性，包括觀察到的差異程度。

　　●結(jié)構(gòu)、功能、非臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)預(yù)測臨床結(jié)果的差異，結(jié)合對參比制劑的 MOA 和疾病病理的理解程度。

　　●人體 PK 和 PD 預(yù)測臨床結(jié)果的程度（例如，已知的 PD 測量與有效性或安全性相關(guān)）。

　　●參比制劑及其臨床經(jīng)驗和治療的程度，包括安全性和風(fēng)險 -效益情況（例如，是否有潛在的靶外不良事件），適當(dāng)?shù)陌踩院陀行越K點和生物標(biāo)記物（例如，確立的有效性，敏感的臨床終點）。

　　●擬議產(chǎn)品的任何其他臨床經(jīng)驗程度（例如，如果擬議產(chǎn)品在美國以外的地方上市）。申請人應(yīng)提供科學(xué)的證明，說明他打算如何使用這些因素確定需要什么類型的臨床研究，以及任何必要研究的設(shè)計。例如，如果需要比較性臨床研究，申請人應(yīng)解釋在設(shè)計研究時是如何考慮這些因素的。包括終點、群體、相似度比較方法和統(tǒng)計學(xué)分析。

　　此外，有關(guān)參比制劑特定的安全性或有效性問題及其類別（包括生產(chǎn)或來源相關(guān)的不良事件史）將保證更多的比較性臨床數(shù)據(jù)?；蛘撸衅渌镏破沸畔⒖梢灾С稚镱愃菩缘臎Q定（有上市歷史文件證實臨床安全性和有效性情況沒有明顯差異），這些信息可能是支持臨床項目的選擇性和針對性的額外因素。

　　終點

　　在比較臨床研究中，申請人應(yīng)使用可以評估擬議產(chǎn)品和參比制劑之間臨床意義上的差異的終點。如果有科學(xué)支持，終點可能不同于參比制劑臨床研究中的初級終點。如某些終點（比如 PD 測量）比臨床終點更敏感，因此，可以使相關(guān)的治療性影響比較更精確。比較性臨床研究中的多種 PD 測量將增加研究的敏感度。終點的充分性取決于 PD 測量與臨床結(jié)果的相關(guān)程度，結(jié)構(gòu)化和功能化數(shù)據(jù)支持生物類似性的程度，MOA的理解，以及受影響結(jié)果的本質(zhì)或嚴(yán)重性。

　　研究人群

　　研究人群的選擇應(yīng)基于擬議產(chǎn)品和參比制劑之間臨床意義上差異的評估。研究人群將有與許可的參比制劑相同適應(yīng)證一致的特征。然而，有研究人群不同于支持參比制劑許可的臨床研究的情況。例如，如果許可的參比制劑基因預(yù)測開始，可能使用有反應(yīng)標(biāo)記物的患者作為研究人群。

　　樣本規(guī)模和研究持續(xù)時間

　　比較性臨床研究的樣本規(guī)模和持續(xù)時間應(yīng)當(dāng)足以滿足兩種產(chǎn)品之間臨床意義上差異的檢測。如某些終點，比如 PD 測量，可能比臨床終點更敏感，并促進(jìn)小型研究的有限持續(xù)時間。在這樣的情況下，比較性臨床研究的規(guī)模和持續(xù)時間可能不足以檢測相關(guān)的安全性信號，可能需要單獨安全性和免疫原性的評估。

　　研究設(shè)計和分析

　　生物仿制品發(fā)展項目的比較性臨床研究應(yīng)基于調(diào)查擬議產(chǎn)品和參比制劑之間是否有臨床意義上的差異設(shè)計。設(shè)計應(yīng)考慮生物類似性其余不確定性的性質(zhì)和程度、比較性結(jié)構(gòu)化和功能化特征、動物檢測、人體 PK 和 PD 研究以及臨床免疫原性評估產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。

　　FDA 通常希望臨床研究設(shè)計用于確立統(tǒng)計學(xué)證據(jù)，擬議產(chǎn)品即不超過參比產(chǎn)品的具體界限也不低于參比產(chǎn)品的具體界限。通常情況下，具有對稱的劣性和優(yōu)越性的界限的等價設(shè)計將被使用。對稱界限是合理的，例如，存在劑量毒性反應(yīng)。

　　在某些情況下，使用較大的非對稱時間間隔上限來排除優(yōu)越的比用下限排除劣勢更適宜。不對稱的時間間隔可能是合理的，例如，如果在臨床研究中使用的劑量接近劑量 - 反應(yīng)曲線的平穩(wěn)段，并且?guī)缀鯖]有劑量相關(guān)效應(yīng)的可能性（例如毒性）。在大多數(shù)情況下，使用一個不對稱的間隔通常比對稱的界限所需要的樣本量小。但是，如果有表現(xiàn)出明顯優(yōu)越性，然后應(yīng)進(jìn)一步考慮生物仿制品是否與參比制劑具有生物相似性。

　　在某些情況下，根據(jù)研究人群和終點，排除唯一的劣勢可能足以證明擬議產(chǎn)品和參比制劑之間無臨床意義上的差異。例如，如果參比制劑在臨床劑量水平上的藥代動力學(xué)靶點劑量已經(jīng)公認(rèn)飽和，使用低于已經(jīng)批準(zhǔn)的臨床劑量是不合理的，非劣效設(shè)計可能就足夠了。

　　申請人應(yīng)該為參比制劑研究設(shè)計、研究人群、研究終點，參比制劑的估計效應(yīng)和保證金（要排除多少差額）的選擇提供足夠的科學(xué)依據(jù)。申請人應(yīng)該在啟動臨床比較性研究之前與 FDA 討論他們的研究方案和全面的臨床開發(fā)計劃。

　　適應(yīng)證臨床數(shù)據(jù)的推斷

　　如果擬議產(chǎn)品符合 PHS 法案第 351（k）節(jié)下生物仿制品許可的法規(guī)要求，除了其他之外，來源于臨床研究的數(shù)據(jù)足以證明適當(dāng)條件下使用的安全性，純度和效能，申請人可以參照參比制劑的許可，尋求一個或多個額外擬議產(chǎn)品的使用條件。然而，申請人需要提供足夠的科學(xué)臨床數(shù)據(jù)，以證明每個使用條件下的生物類似性。

　　這種科學(xué)推斷應(yīng)證明，例如，使用測試和推斷條件的問題如下。

　　●尋求許可的每個使用條件中的 MOA ；這可以包括 ：

　　—產(chǎn)品的每種相關(guān)活性 / 功能的目標(biāo) / 受試者 ；

　　—結(jié)合，劑量 / 濃度反應(yīng)，靶 / 受體結(jié)合后，分子信號的傳導(dǎo)模式；

　　—產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和目標(biāo) / 受試者相互作用之間的關(guān)系 ；

　　—目標(biāo) / 受試者的位置和表達(dá) ；

　　●不同患者人群中產(chǎn)品的 PK 和生物分布（相關(guān)的 PD 測量也會提供 MOA 重要的信息）。

　　●不同患者人群中的產(chǎn)品免疫原性。

　　●每個使用條件和患者群體預(yù)期毒理學(xué)的差異（包括是否有預(yù)期的毒性，與產(chǎn)品藥理學(xué)活性相關(guān)或脫靶活動）。

　　●每個許可的使用條件患者人群，任何可能影響產(chǎn)品安全性或效能的因素。

　　上述有關(guān)使用條件之間差異的因素沒有必要通過推斷排除。需要科學(xué)完整的證據(jù)解決這些差異，證明生物類似性。

　　在選擇研究使用條件時，允許臨床數(shù)據(jù)后續(xù)推斷其他使用條件，F(xiàn)DA 建議申請人考慮選擇對臨床監(jiān)測足夠敏感的使用條件，以便靈敏地檢測兩種產(chǎn)品之間臨床意義上的差異。

　　擬議產(chǎn)品的申請人可以獲得參比制劑已批準(zhǔn)許可的使用條件。如果參比制劑的使用條件在 FD&C A 法案和 21 CFR 601E 部分（加速審評）下許可，這種使用條件尚未在上市后研究中得到驗證，擬議產(chǎn)品的申請人應(yīng)考慮研究經(jīng)許可的其他使用條件，如果上市后研究沒有驗證使用條件下參比制劑的臨床效益，應(yīng)避免潛在的并發(fā)癥。

上市后安全性監(jiān)測注意事項

　　有力的上市后安全性監(jiān)測是確保生物制品安全性和有效性的重要措施，包括生物仿制治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品。

　　上市后安全性監(jiān)測應(yīng)首先考慮與參比制劑的使用和類型相關(guān)的安全性和功效、擬議產(chǎn)品的發(fā)展和臨床用途（如果在美國之外上市）、特殊使用條件和患者人群，以及在生物仿制藥開發(fā)項目中患者的暴露。擬議產(chǎn)品的上市后安全性監(jiān)測應(yīng)有充分的機制來區(qū)分與之相關(guān)擬議產(chǎn)品和參比制劑的不良事件，包括之前與參比制劑無關(guān)而與擬議產(chǎn)品相關(guān)的不良事件、在批準(zhǔn)前的臨床檢測前也許不能觀察到罕見而嚴(yán)重的安全性風(fēng)險（如免疫原性）以及因為使用的人群規(guī)?？赡懿蛔阋栽u估罕見的事件。在特殊情況下，這種風(fēng)險可能需要通過上市后監(jiān)測或研究進(jìn)行評估。此外，關(guān)于其他生物制品，F(xiàn)DA 可以采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保擬議產(chǎn)品的安全性和有效性，包括需要上市后研究或臨床試驗評估某些安全風(fēng)險。

　　由于上市后安全性監(jiān)測的一些方面是產(chǎn)品特定的，F(xiàn)DA 鼓勵申請人咨詢相關(guān) FDA 部門，討論申請人提出的上市后安全性監(jiān)測方法。

咨詢 FDA

　　許多產(chǎn)品特定的因素可以影響產(chǎn)品開發(fā)項目的成分，旨在確立與參比制劑生物類似的擬議產(chǎn)品。因此，F(xiàn)DA 通常根據(jù)具體情況開展擬議產(chǎn)品項目，提供案例間的反饋。此外，可能不能識別拖動開發(fā)項目的所有必要成分 ；在某個步驟評估一種元素（例如，結(jié)構(gòu)化分析）會影響下一步后續(xù)數(shù)據(jù)的類型和數(shù)量的決定?；谶@些理由，F(xiàn)DA 建議申請人使用逐步的方法確立支持生物類似性的全部證據(jù)。

　　FDA 也建議申請人按照 FDA 的要求提供生物仿制品的開發(fā)計劃并確立里程碑式時間表，作為未來與當(dāng)局討論的里程碑。FDA 期望申請人與之提前討論有關(guān)產(chǎn)品開發(fā)計劃并提供適當(dāng)?shù)目茖W(xué)證明的方法將促進(jìn)生物仿制藥的開發(fā)?！菊幾浴禙DA藥品與生物制品管理辦法指南（一）》，中國醫(yī)藥科技出版社】

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(責(zé)任編輯：李碩)