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　　2019 年 4 月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，開(kāi)啟監(jiān)管科學(xué)激蕩產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新大潮大幕。經(jīng)過(guò)兩年的積累，中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃首批9 個(gè)重點(diǎn)研究項(xiàng)目取得積極進(jìn)展，開(kāi)始在藥品、醫(yī)療器械、化妝品領(lǐng)域發(fā)揮引領(lǐng)作用。我國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)研究正從量的積累邁向質(zhì)的飛躍，從點(diǎn)的突破邁向系統(tǒng)能力提升。

　　本文介紹了中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃首批重點(diǎn)項(xiàng)目研究進(jìn)展。

　　細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)與監(jiān)管體系研究

　　藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第一批重點(diǎn)項(xiàng)目開(kāi)展以來(lái)，細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)項(xiàng)目組從監(jiān)管體系和技術(shù)評(píng)價(jià)兩個(gè)層面開(kāi)展研究，對(duì)我國(guó)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的研究現(xiàn)狀、技術(shù)特點(diǎn)、存在的問(wèn)題、亟待建立的評(píng)價(jià)體系進(jìn)行了梳理，調(diào)研了國(guó)內(nèi)外細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的臨床研究情況，初步掌握了我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)和主要矛盾。我國(guó)現(xiàn)階段細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要矛盾是患者對(duì)新療法的迫切臨床需求與質(zhì)量穩(wěn)定、安全可控、療效確切的細(xì)胞治療產(chǎn)品的供給不足之間的矛盾，主要表現(xiàn)在監(jiān)管體系建設(shè)滯后于產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度、臨床研究的規(guī)范性有待提高、產(chǎn)業(yè)鏈存在較多薄弱環(huán)節(jié)等方面。

　　監(jiān)管體系方面，項(xiàng)目組對(duì)國(guó)外不同監(jiān)管政策對(duì)產(chǎn)業(yè)的影響進(jìn)行了比較研究，為課題研究做了比較扎實(shí)的基礎(chǔ)準(zhǔn)備。同時(shí)，項(xiàng)目組重視利用審評(píng)工作發(fā)現(xiàn)和解決問(wèn)題，及時(shí)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)我國(guó)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管要求方面存在的空白及時(shí)開(kāi)展研究，探索制定生產(chǎn)和供應(yīng)鏈管理、非注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)使用、上市后風(fēng)險(xiǎn)控制等方面的要求，堅(jiān)定企業(yè)按照藥品途徑研發(fā)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的信心。在此基礎(chǔ)上，項(xiàng)目組將繼續(xù)針對(duì)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中可能遇到的政策問(wèn)題，提前布局研究，廣泛聽(tīng)取業(yè)內(nèi)專(zhuān)家、研發(fā)企業(yè)和臨床機(jī)構(gòu)代表的意見(jiàn)，為相關(guān)監(jiān)管部門(mén)提供建議，為產(chǎn)業(yè)發(fā)展和人民健康服好務(wù)、站好崗。

　　技術(shù)評(píng)價(jià)方面，項(xiàng)目組通過(guò)加快建設(shè)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系，樹(shù)立以患者為中心、以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的審評(píng)理念。項(xiàng)目組按照先急后緩、先整體后局部的原則，針對(duì)企業(yè)研發(fā)迫切需要、關(guān)注度高的技術(shù)評(píng)價(jià)要求進(jìn)行研究，起草了《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《溶瘤病毒類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（試行）》《基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《基因轉(zhuǎn)導(dǎo)與修飾系統(tǒng)藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。后續(xù)，項(xiàng)目組將根據(jù)行業(yè)和審評(píng)審批工作需要，針對(duì)熱點(diǎn)治療技術(shù)和疾病領(lǐng)域，繼續(xù)制定或發(fā)補(bǔ)更多技術(shù)指導(dǎo)原則，構(gòu)建并完善細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)體系。

　　納米藥物安全性評(píng)價(jià)及質(zhì)量控制研究

　　近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外納米技術(shù)在疾病診斷、治療、監(jiān)測(cè)等方面應(yīng)用日益廣泛，納米藥物相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，新技術(shù)、新應(yīng)用、新成果不斷涌現(xiàn)。納米藥物的研究涉及材料學(xué)、制劑學(xué)、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)等多個(gè)學(xué)科，目前研究主要集中在藥物納米粒、載體類(lèi)納米藥物兩大類(lèi)上。

圖為“納米藥物安全性評(píng)價(jià)及質(zhì)量控制研究”項(xiàng)目推進(jìn)會(huì)現(xiàn)場(chǎng)。

　　目前全球已有超過(guò)60種納米藥物上市，國(guó)際藥監(jiān)機(jī)構(gòu)對(duì)納米類(lèi)藥物尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，未形成統(tǒng)一監(jiān)管要求，但總體持謹(jǐn)慎態(tài)度。在這種情況下，探索不同類(lèi)型納米類(lèi)藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)及質(zhì)量控制策略，以保證藥物安全性及質(zhì)量穩(wěn)定性，具有迫切性和急需性。

　　基于本項(xiàng)目研究涉及的專(zhuān)業(yè)方向，項(xiàng)目分為非臨床安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)及質(zhì)量控制3個(gè)子課題組，圍繞納米類(lèi)藥物的特殊性開(kāi)展調(diào)研，梳理了國(guó)外納米類(lèi)藥物的批準(zhǔn)和研發(fā)現(xiàn)狀，對(duì)納米藥物的質(zhì)量控制要點(diǎn)與難點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究方法與技術(shù)難點(diǎn)、毒理學(xué)評(píng)價(jià)要求與安全性評(píng)價(jià)策略等問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)研究。

　　由于納米類(lèi)藥物是一項(xiàng)新技術(shù)藥物，在研究過(guò)程中，為更科學(xué)地引導(dǎo)藥物研發(fā)，項(xiàng)目組確定將原研究計(jì)劃中的形成總的評(píng)價(jià)策略和/或技術(shù)要求上升為撰寫(xiě)指導(dǎo)原則，在前期3個(gè)子課題專(zhuān)家組起草初稿的基礎(chǔ)上，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心組織起草了《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《納米藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《納米藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》征求意見(jiàn)稿，以探索建立納米藥物安全性評(píng)價(jià)及質(zhì)量控制的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。項(xiàng)目研究正在積極推進(jìn)，擬于今年6月形成正式稿。

　　以上3個(gè)指導(dǎo)原則是一個(gè)有機(jī)整體，由藥物質(zhì)量控制指導(dǎo)原則確定納米藥物的定義、分類(lèi)及特征，三個(gè)指導(dǎo)原則基于納米藥物的特殊性，分別提出在普通藥物常規(guī)技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，納米藥物在質(zhì)量控制、非臨床安全性評(píng)價(jià)和藥代動(dòng)力學(xué)方面的特殊要求，以滿(mǎn)足藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性要求。由于納米藥物屬于新興技術(shù)，相關(guān)指導(dǎo)原則主要提出目前相對(duì)公認(rèn)且具有實(shí)操性的要求，并進(jìn)行適當(dāng)引導(dǎo)，鼓勵(lì)新技術(shù)新方法應(yīng)用于納米藥物的質(zhì)量控制、非臨床安全性評(píng)價(jià)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。上述指導(dǎo)原則將為工業(yè)界提供一套科學(xué)的評(píng)價(jià)體系，對(duì)于加快實(shí)現(xiàn)研究成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)企業(yè)研發(fā)和提高申報(bào)的規(guī)范性，加速質(zhì)量穩(wěn)定、臨床療效好、安全性風(fēng)險(xiǎn)可控的納米藥物上市具有重要意義。

　　以中醫(yī)臨床為導(dǎo)向的中藥安全性評(píng)價(jià)研究

　　“以中醫(yī)臨床為導(dǎo)向的中藥安全性評(píng)價(jià)研究”所涉及的“安全性評(píng)價(jià)”是從安全用藥的廣義角度考慮的。基于課題實(shí)施單位的職責(zé)，該課題分為3個(gè)子課題——“中藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制定與監(jiān)管體系建設(shè)——以中藥配方顆粒為例”“中藥相關(guān)指導(dǎo)原則制修訂研究”“中藥整體質(zhì)量控制及安全性檢測(cè)研究”。目前，3個(gè)子課題均在前期工作基礎(chǔ)上有序開(kāi)展。

　　中藥含揮發(fā)油品種揮發(fā)油含量測(cè)定、多糖含量高品種的水煎煮轉(zhuǎn)移率低等一直是中藥研發(fā)的難點(diǎn)問(wèn)題，為解決這些行業(yè)難題，藥典委牽頭實(shí)施“中藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制定與監(jiān)管體系建設(shè)——以中藥配方顆粒為例”課題，借科研之力解決行業(yè)共性技術(shù)難題。

　　2月10日，《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》發(fā)布，決定結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作。為在試點(diǎn)結(jié)束后實(shí)現(xiàn)良好的質(zhì)量控制，同步發(fā)布的《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》從基本要求、原輔料、標(biāo)準(zhǔn)湯劑、生產(chǎn)工藝、標(biāo)準(zhǔn)制定、穩(wěn)定性和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核等方面規(guī)范了標(biāo)準(zhǔn)研究過(guò)程。160個(gè)中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)的制定工作也已完成。此外，中藥質(zhì)量過(guò)程控制技術(shù)指導(dǎo)原則在前期國(guó)家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)管理司立項(xiàng)課題成果基礎(chǔ)上，正在由浙大團(tuán)隊(duì)修改文稿，并擬在藥典委制劑專(zhuān)委會(huì)進(jìn)一步討論。希望通過(guò)中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)及全過(guò)程控制的研究為中藥的標(biāo)準(zhǔn)研究、變更管理、過(guò)程監(jiān)管提供抓手。

　　為提升中藥新藥研發(fā)質(zhì)量和效率，2020年10月12日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》3個(gè)指導(dǎo)原則，分別從中藥藥材質(zhì)量控制、飲片炮制以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究3個(gè)方面對(duì)中藥新藥研發(fā)給予指導(dǎo)。

　　此外，《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》已于4月2日發(fā)布施行。中藥人用經(jīng)驗(yàn)規(guī)范收集整理與評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則、中藥新藥復(fù)方制劑的人用經(jīng)驗(yàn)申報(bào)資料要求已形成草案框架。

　　為推進(jìn)“中藥整體質(zhì)量控制及安全性檢測(cè)研究”子課題，中檢院構(gòu)建了中藥內(nèi)源性及外源性有毒有害成分檢測(cè)平臺(tái)。建立了用于中藥中黃曲霉毒素、赭曲霉毒素的酶免疫檢測(cè)方法；建立了中藥中禁用農(nóng)藥多殘留檢測(cè)方法，提出了植物來(lái)源中藥材中鉛鎘砷汞銅及禁用農(nóng)藥殘留的一致性標(biāo)準(zhǔn)。建立了中藥內(nèi)源性毒性成分吡咯里西啶生物堿檢測(cè)平臺(tái)，并初步完成了款冬花、紫草、紫苑、一點(diǎn)紅、野馬追、菊三七、佩蘭、茵陳等8個(gè)品種近百批次樣品檢測(cè)。

　　上市后藥品的安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)方法研究

　　“上市后藥品的安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)方法研究”聚焦藥品安全性監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)實(shí)踐中的薄弱環(huán)節(jié)，以建立上市后藥品安全性監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)，從基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)上市后藥品安全性監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)的理論、標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)踐3個(gè)維度展開(kāi)，體現(xiàn)了監(jiān)管科學(xué)研究的核心任務(wù)及目標(biāo)。

圖為“上市后藥品的安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)方法研究”項(xiàng)目推進(jìn)會(huì)現(xiàn)場(chǎng)。

　　該研究項(xiàng)目由國(guó)家藥監(jiān)局藥品監(jiān)管司牽頭，國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)價(jià)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥品評(píng)價(jià)中心）組織實(shí)施，任務(wù)由北京大學(xué)、四川大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、清華大學(xué)、中國(guó)毒理學(xué)會(huì)等5家單位牽頭承擔(dān)，廣東、山東、上海、浙江、江蘇等5家省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心參加。

　　為確保實(shí)現(xiàn)課題目標(biāo)，在國(guó)家藥監(jiān)局藥品監(jiān)管司的指導(dǎo)下，藥品評(píng)價(jià)中心細(xì)化研究任務(wù)內(nèi)容，突出專(zhuān)項(xiàng)任務(wù)主線，明確研究重點(diǎn)和考核目標(biāo)，組織專(zhuān)家會(huì)、課題調(diào)度會(huì)、研討座談會(huì)等有序開(kāi)展課題研究。課題實(shí)施在2020年受到新冠肺炎疫情的影響，藥品評(píng)價(jià)中心在加強(qiáng)藥械監(jiān)測(cè)、積極抗擊疫情的同時(shí)，保持與各研究單位的溝通，適時(shí)召開(kāi)調(diào)度會(huì)，各單位緊密配合，疫情緩解后加快進(jìn)度，取得預(yù)期成效。

　　目前，在基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)上市后藥品監(jiān)管規(guī)范研究方面，建立了真實(shí)世界數(shù)據(jù)安全性研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和全球上市后藥品安全性監(jiān)管文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，在積累充足文獻(xiàn)資料基礎(chǔ)上，進(jìn)一步推進(jìn)課題研究工作，完成真實(shí)世界數(shù)據(jù)在上市后藥品安全監(jiān)管中的適用范圍、應(yīng)用價(jià)值、倫理風(fēng)險(xiǎn)研究、質(zhì)量控制研究，以及我國(guó)適用的基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的上市后藥品安全性監(jiān)管決策體系等研究，起草了真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于上市后藥品的安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)的相關(guān)指導(dǎo)原則。

　　在基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)上市后藥品監(jiān)管實(shí)證研究方面，圍繞真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)、基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)新方法研究與驗(yàn)證、相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的形成等關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重點(diǎn)問(wèn)題，開(kāi)展系列實(shí)證研究，藥物性肝損傷、腎損傷、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)和創(chuàng)新藥的監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)新方法已經(jīng)探索應(yīng)用，如建立了藥物性肝損傷、腎損傷的大數(shù)據(jù)平臺(tái)，篩選出相應(yīng)藥物，提出相關(guān)上市藥品肝損傷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則草案及藥源性急性腎損傷循證臨床實(shí)踐指南草案，以抗腫瘤創(chuàng)新藥為研究對(duì)象，利用主動(dòng)監(jiān)測(cè)方法開(kāi)展安全性研究等。此外，還對(duì)基于大數(shù)據(jù)的上市許可持有人藥物警戒評(píng)估模型進(jìn)行了探索研究。

　　“上市后藥品的安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)方法研究”項(xiàng)目的開(kāi)展及預(yù)期成果的應(yīng)用，將進(jìn)一步提升公眾安全用藥的保障能力，并將為上市藥品安全監(jiān)管及藥物警戒制度實(shí)施提供更有力的技術(shù)支撐。

　　藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)研究

　　藥械組合產(chǎn)品是典型的跨學(xué)科產(chǎn)品，既有傳統(tǒng)藥械組合產(chǎn)品，如藥物洗脫支架等，又有創(chuàng)新型組合產(chǎn)品，如數(shù)字化藥物、組織工程醫(yī)療產(chǎn)品等。為科學(xué)監(jiān)管該類(lèi)產(chǎn)品，國(guó)家藥監(jiān)局將“藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)研究”納入第一批監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目。

　　項(xiàng)目組由國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械注冊(cè)管理司、藥品注冊(cè)管理司牽頭，國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心和醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心具體實(shí)施，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心、清華大學(xué)、中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)、四川大學(xué)、山東大學(xué)、中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)參與。

　　項(xiàng)目組調(diào)研了申請(qǐng)人反映的申報(bào)藥械組合產(chǎn)品咨詢(xún)困難、聯(lián)審產(chǎn)品時(shí)限長(zhǎng)、進(jìn)度查詢(xún)難等問(wèn)題，以問(wèn)題為導(dǎo)向，優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品屬性界定和聯(lián)審程序，研究解決制約藥械組合產(chǎn)品上市的技術(shù)評(píng)價(jià)難點(diǎn)。

　　在研究《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》修訂工作中，項(xiàng)目組將國(guó)家藥監(jiān)局器審中心和藥審中心協(xié)同開(kāi)展聯(lián)審產(chǎn)品溝通咨詢(xún)等工作明確寫(xiě)入修訂草案公開(kāi)征求意見(jiàn)稿，并就如何優(yōu)化產(chǎn)品聯(lián)審單和聯(lián)審資料流轉(zhuǎn)、建立聯(lián)審協(xié)調(diào)機(jī)制等內(nèi)容進(jìn)行溝通，優(yōu)化兩家審評(píng)中心的協(xié)調(diào)機(jī)制，加強(qiáng)審評(píng)中心與申請(qǐng)人協(xié)同溝通，努力使聯(lián)審機(jī)制更加高效；基于對(duì)國(guó)際上藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管的調(diào)研，建議刪除通告第六條，擬放開(kāi)進(jìn)口藥械組合產(chǎn)品所含藥品需獲我國(guó)注冊(cè)或生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市的限制，優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管要求的國(guó)際對(duì)接。

　　在藥械組合產(chǎn)品屬性界定方面，國(guó)家藥監(jiān)局完善了藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作流程，明確申請(qǐng)步驟和申報(bào)資料要求；推出“藥械組合產(chǎn)品屬性界定信息系統(tǒng)”，實(shí)現(xiàn)了屬性界定全過(guò)程電子申報(bào)和辦理；建立了藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作函詢(xún)聯(lián)絡(luò)機(jī)制，優(yōu)化界定流程，提高工作效能；起草了藥械組合產(chǎn)品屬性界定原則，提高屬性界定結(jié)果的可預(yù)測(cè)性和透明度。

　　隨著項(xiàng)目研究的不斷深入，藥械組合產(chǎn)品指導(dǎo)原則體系也不斷完善。為明確含藥醫(yī)療器械的技術(shù)審評(píng)申報(bào)資料要求，項(xiàng)目組研究起草藥械組合醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料撰寫(xiě)指導(dǎo)原則；為指導(dǎo)申請(qǐng)人開(kāi)展含藥醫(yī)療器械中藥物及含量、釋放等研究，項(xiàng)目組研究起草含藥醫(yī)療器械藥物定性、定量及釋放研究指導(dǎo)原則。

　　在項(xiàng)目推進(jìn)中，項(xiàng)目組建立了聯(lián)合起草藥械組合產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則的合作機(jī)制，由國(guó)家藥監(jiān)局兩家審評(píng)中心聯(lián)合、審評(píng)中心與高校研究單位等聯(lián)合，針對(duì)產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)疑難問(wèn)題研究制定指導(dǎo)原則，逐步完善藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)體系。

　　人工智能醫(yī)療器械安全有效性評(píng)價(jià)研究

　　2019年，人工智能醫(yī)療器械安全有效性評(píng)價(jià)研究入選藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第一批重點(diǎn)項(xiàng)目。該項(xiàng)目主要有3項(xiàng)任務(wù)：形成共性技術(shù)安全有效性評(píng)價(jià)規(guī)范性文件；針對(duì)糖網(wǎng)、肺結(jié)節(jié)篩查軟件等熱點(diǎn)產(chǎn)品，形成產(chǎn)品安全有效性評(píng)價(jià)規(guī)范性文件不少于3份；完成測(cè)評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)質(zhì)量研究報(bào)告1份。

　　2019年7月，國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)器審中心）發(fā)布了《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件審評(píng)要點(diǎn)》。該審評(píng)要點(diǎn)采用基于風(fēng)險(xiǎn)的全生命周期管理方法考慮軟件技術(shù)審評(píng)要求，包括需求分析、數(shù)據(jù)收集、算法設(shè)計(jì)、驗(yàn)證與確認(rèn)、軟件更新等內(nèi)容，涵蓋算法性能評(píng)估、臨床評(píng)價(jià)、網(wǎng)絡(luò)與數(shù)據(jù)安全等要求，明確了非輔助決策軟件、傳統(tǒng)人工智能軟件的要求以及第三方數(shù)據(jù)庫(kù)、移動(dòng)與云計(jì)算等考量。

　　2020年，為應(yīng)對(duì)新冠肺炎疫情，很多公司迅速推出基于肺部CT的肺炎輔助診斷軟件。器審中心快速響應(yīng)，于2020年3月制定并發(fā)布《肺炎CT影像輔助分診與評(píng)估軟件審評(píng)要點(diǎn)（試行）》，指導(dǎo)企業(yè)申報(bào)。

　　熱門(mén)的CT肺結(jié)節(jié)、糖網(wǎng)AI軟件均有多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入創(chuàng)新通道或進(jìn)入審評(píng)環(huán)節(jié)。通過(guò)對(duì)創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)行溝通交流和技術(shù)審評(píng)，器審中心積累了審評(píng)經(jīng)驗(yàn)。2020年8月，兩款糖網(wǎng)AI軟件獲批上市；2020年11月，一款CT肺結(jié)節(jié)AI軟件獲批上市。公開(kāi)的技術(shù)審評(píng)報(bào)告記載了產(chǎn)品審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)、批準(zhǔn)注冊(cè)的考慮以及說(shuō)明書(shū)需要記載的重要注意事項(xiàng)等，在內(nèi)容的豐富性和對(duì)企業(yè)的指導(dǎo)性上等同于審評(píng)要點(diǎn)，器審中心擬于今年將其轉(zhuǎn)化編寫(xiě)指導(dǎo)原則。在通用要點(diǎn)基礎(chǔ)上，具體產(chǎn)品的審評(píng)尺度容易統(tǒng)一，可將審評(píng)資源更多地投入到產(chǎn)品個(gè)性特點(diǎn)上。

　　通用要點(diǎn)的發(fā)布及相關(guān)培訓(xùn)的開(kāi)展，對(duì)企業(yè)申報(bào)資料編寫(xiě)提供了有效的指導(dǎo)，極大地促進(jìn)了AI產(chǎn)品的申報(bào)。截至2021年3月，共有10個(gè)AI產(chǎn)品進(jìn)入創(chuàng)新通道，涉及CT、眼底、內(nèi)鏡等方面；器審中心受理的AI獨(dú)立軟件和軟件組件各有20個(gè)左右，包括CT多種應(yīng)用、眼底多種應(yīng)用、MR成像降噪、超聲流程優(yōu)化、內(nèi)鏡圖像分析等；共批準(zhǔn)AI獨(dú)立軟件12個(gè)、AI軟件組件若干；另有大量產(chǎn)品在研，整個(gè)行業(yè)蓬勃發(fā)展。

　　醫(yī)療器械新材料監(jiān)管科學(xué)研究

　　隨著科學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展，醫(yī)療器械的新原理、新材料、新工藝呈井噴式涌現(xiàn)。迫切需要在監(jiān)管制度層面和監(jiān)管理論層面以及多學(xué)科交叉層面，協(xié)同建立與新器械新材料新工藝發(fā)展相適應(yīng)的監(jiān)管科學(xué)新體系。

　　“醫(yī)療器械新材料監(jiān)管科學(xué)研究”項(xiàng)目針對(duì)健康醫(yī)療和產(chǎn)業(yè)發(fā)展急需的新材料、新技術(shù)、新原理等創(chuàng)新型醫(yī)療器械，關(guān)注新材料新技術(shù)在轉(zhuǎn)化過(guò)程中存在的評(píng)價(jià)工具、方法、標(biāo)準(zhǔn)缺失的問(wèn)題，結(jié)合科研院所、監(jiān)管科學(xué)研究基地前期積累的大量研究數(shù)據(jù)，有針對(duì)性地建立新工具、新方法和新標(biāo)準(zhǔn)。

　　在醫(yī)療器械新材料、新工藝監(jiān)管原理與機(jī)制研究方面，2020年1月、6月、9月，國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)器審中心）先后在四川大學(xué)和華南理工大學(xué)兩個(gè)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究基地召開(kāi)監(jiān)管科學(xué)新材料研究總體部署與實(shí)施推進(jìn)會(huì)議，圍繞新材料在科學(xué)監(jiān)管中的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、風(fēng)險(xiǎn)控制、研究評(píng)價(jià)、性能確認(rèn)等方面展開(kāi)了3次深入討論，了解其他國(guó)家的監(jiān)管體系情況，并邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家介紹本項(xiàng)目涉及的新型材料和產(chǎn)品的研究進(jìn)展、產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)換和臨床應(yīng)用情況。目前項(xiàng)目已臨近結(jié)題階段，正在撰寫(xiě)醫(yī)療器械新材料監(jiān)管科學(xué)研究報(bào)告，并形成相應(yīng)的監(jiān)管規(guī)范。

　　在新材料風(fēng)險(xiǎn)要素識(shí)別及技術(shù)評(píng)價(jià)體系研究方面，以骨再生生物陶瓷誘導(dǎo)材料、可降解金屬材料、高強(qiáng)度韌性醫(yī)用純鈦、定制式醫(yī)療器械為抓手，通過(guò)組織新材料指導(dǎo)原則研討會(huì)、成立聯(lián)合科研攻關(guān)工作組、實(shí)地調(diào)研等形式針對(duì)4個(gè)方向新材料監(jiān)管新工具、新方法和新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，識(shí)別了新材料的主要風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)新材料的風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)控制；建立了新材料的技術(shù)評(píng)價(jià)新方法和新標(biāo)準(zhǔn)，起草多項(xiàng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，如《外科植入物骨誘導(dǎo)磷酸鈣生物陶瓷》國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品生物活性陶瓷多孔材料中細(xì)胞遷移的測(cè)量方法》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、《可降解鎂合金擠壓棒材標(biāo)準(zhǔn)》等多項(xiàng)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)；制定骨再生材料植入物注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則等多項(xiàng)指導(dǎo)原則草案。

　　在醫(yī)療器械新材料監(jiān)管體系的信息化基礎(chǔ)建設(shè)研究方面，器審中心與天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心、北京大學(xué)口腔醫(yī)院合作完成骨科植入物數(shù)據(jù)庫(kù)和口腔數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建，錄入并整理匯總了骨科和口腔產(chǎn)品近十年的檢測(cè)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)準(zhǔn)確把握產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，真正做到風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)控制，減少產(chǎn)品源頭性風(fēng)險(xiǎn)、系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)，為科學(xué)合理設(shè)置臨床試驗(yàn)要求，改進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供技術(shù)依據(jù)。

　　真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究

　　作為醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的重要數(shù)據(jù)來(lái)源之一，真實(shí)世界數(shù)據(jù)因具有數(shù)據(jù)資源豐富等特點(diǎn)，日益受到醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)、產(chǎn)業(yè)等各方重視?！罢鎸?shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究”項(xiàng)目以臨床為導(dǎo)向，探索構(gòu)建真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)，為醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革、加速創(chuàng)新產(chǎn)品上市提供新的解決方案。

　　項(xiàng)目組研究真實(shí)世界數(shù)據(jù)的關(guān)鍵術(shù)語(yǔ)和定義、常見(jiàn)數(shù)據(jù)類(lèi)型、真實(shí)世界數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)和局限性等，利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的原則要求，撰寫(xiě)完成《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，已于2020年11月發(fā)布。在該指導(dǎo)原則框架下，項(xiàng)目組還從真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)的具體構(gòu)建和管理等方面進(jìn)行研究，已形成可用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建和管理要求、基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的臨床研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析技術(shù)指導(dǎo)原則、國(guó)際登記數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的草案或框架。此外，還撰寫(xiě)《醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)常見(jiàn)類(lèi)型、來(lái)源及質(zhì)量評(píng)價(jià)調(diào)研報(bào)告》《真實(shí)世界研究常見(jiàn)設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)分析調(diào)研報(bào)告》，為后續(xù)導(dǎo)則的制定奠定基礎(chǔ)。

　　項(xiàng)目組在大力推進(jìn)海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建工作的同時(shí)，開(kāi)展海南臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作，前后兩批共14個(gè)產(chǎn)品被列為試點(diǎn)品種，產(chǎn)品覆蓋有源、無(wú)源、植入、非植入、IVD等多類(lèi)別，涉及眼科、耳鼻喉、消化、泌尿、心血管等多個(gè)臨床科室，撰寫(xiě)完成的《海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)收集方案》已于2019年由海南省藥監(jiān)局發(fā)布實(shí)施，指導(dǎo)醫(yī)療器械試點(diǎn)品種的數(shù)據(jù)收集工作。其中，我國(guó)首個(gè)使用境內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械產(chǎn)品“青光眼引流管”已于2020年3月獲批上市，2021年1月飛秒激光眼科治療系統(tǒng)也通過(guò)利用海南博鰲樂(lè)城獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)輔助臨床評(píng)價(jià)獲準(zhǔn)注冊(cè)。同時(shí)，真實(shí)世界研究類(lèi)型從單組研究擴(kuò)展到實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照研究（P-RCT），有助于探索構(gòu)建樂(lè)城真實(shí)世界研究模式。

　　通過(guò)深入研究，項(xiàng)目組從監(jiān)管需求出發(fā)，統(tǒng)一對(duì)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究的分類(lèi)認(rèn)識(shí)，形成以研究問(wèn)題為導(dǎo)向的思路，不斷完善真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究體系。項(xiàng)目組將研究成果體現(xiàn)在IMDRF醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)工作組延續(xù)項(xiàng)目“上市后臨床隨訪研究”成果文件中，目前已經(jīng)IMDRF第19次管理委員會(huì)一致同意，將于近期在IMDRF官方網(wǎng)站正式發(fā)布。成果文件草案《上市后臨床隨訪研究》引入“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”概念，明確可使用“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”開(kāi)展上市后隨訪研究以及研究設(shè)計(jì)、實(shí)施的考慮要素，提出了“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”的來(lái)源、質(zhì)量要求以及偏倚控制。同時(shí)，通過(guò)持續(xù)推進(jìn)樂(lè)城試點(diǎn)品種的技術(shù)審評(píng)工作，強(qiáng)調(diào)需通過(guò)制度建設(shè)和規(guī)范制定，不斷積累真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于臨床評(píng)價(jià)的可復(fù)制、可推廣的經(jīng)驗(yàn)，使真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)和監(jiān)管決策具有可操作性和可預(yù)期性，為臨床評(píng)價(jià)拓展新的數(shù)據(jù)來(lái)源，加快創(chuàng)新產(chǎn)品早日上市。

　　化妝品安全性評(píng)價(jià)方法研究

　　“化妝品安全性評(píng)價(jià)方法研究”項(xiàng)目緊緊圍繞化妝品安全監(jiān)管的核心，落實(shí)《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《條例》）的新要求，從化妝品安全評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)備案管理、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃4個(gè)方面開(kāi)展研究。本項(xiàng)目由國(guó)家藥監(jiān)局化妝品監(jiān)管司牽頭、中國(guó)食品藥品檢定研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)中檢院）組織實(shí)施，在國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)價(jià)中心等12家合作單位的通力協(xié)作下，共完成新工具4項(xiàng)、新方法1項(xiàng)、新標(biāo)準(zhǔn)9項(xiàng)、其他成果5項(xiàng)，其中已發(fā)布實(shí)施2項(xiàng)，形成草案17項(xiàng)。

　　為把好產(chǎn)品安全源頭關(guān)，進(jìn)一步加強(qiáng)化妝品原料管理，中檢院制修訂《化妝品禁用組分目錄》《已使用原料名稱(chēng)目錄》。同時(shí)加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)體系研究，起草《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則（2021年版）》，配套編寫(xiě)出版《化妝品安全性評(píng)價(jià)方法及實(shí)例》叢書(shū)。制定《化妝品替代方法驗(yàn)證及轉(zhuǎn)移工作規(guī)劃》等規(guī)范性文件；開(kāi)展了致敏性和刺激性等5項(xiàng)替代方法的研究與驗(yàn)證工作；初步搭建了替代檢測(cè)方法組合有害結(jié)局通路（AOP）的檢測(cè)策略用于毒性預(yù)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作；探索開(kāi)展計(jì)算毒理學(xué)方法研究，完成360個(gè)化妝品原料的致敏性預(yù)測(cè)分析。此外，項(xiàng)目組對(duì)具有中國(guó)特色的植物原料開(kāi)展深入研究，建立了化妝品中人參和蘆薈等常用植物原料的標(biāo)志性成分檢測(cè)方法；優(yōu)先選擇具有中國(guó)特色的牡丹籽油和沙棘籽油等特色原料制定技術(shù)要求。化妝品注冊(cè)備案管理體系研究方面，以《化妝品注冊(cè)備案管理辦法》為框架，建立起科學(xué)完整、與時(shí)俱進(jìn)、具有全球視野的化妝品注冊(cè)備案管理體系。全面構(gòu)建與《條例》配套的新一代審評(píng)技術(shù)體系，建立全國(guó)范圍內(nèi)備案質(zhì)量督查工作機(jī)制。同時(shí)，圍繞納米技術(shù)、發(fā)酵技術(shù)等重點(diǎn)或創(chuàng)新技術(shù)領(lǐng)域，開(kāi)展多項(xiàng)基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用；開(kāi)展國(guó)際化妝品監(jiān)管合作組織（ICCR）技術(shù)體系的對(duì)比研究，參與國(guó)際監(jiān)管交流和技術(shù)工作組活動(dòng)。

　　隨著“互聯(lián)網(wǎng)+”日漸延伸至各個(gè)領(lǐng)域，中檢院不斷加強(qiáng)“互聯(lián)網(wǎng)+”在化妝品監(jiān)管領(lǐng)域的運(yùn)用，打造全新的化妝品注冊(cè)備案信息服務(wù)平臺(tái)。首次將數(shù)字認(rèn)證證書(shū)引入化妝品資料，搭建資料電子提交技術(shù)體系，實(shí)現(xiàn)固有數(shù)據(jù)庫(kù)、外部數(shù)據(jù)庫(kù)、企業(yè)自建數(shù)據(jù)庫(kù)的融合，建立層級(jí)化電子資料目錄樹(shù)，提高“一次性通過(guò)率”。梳理具有人工智能屬性的數(shù)字化審評(píng)邏輯，運(yùn)用高通量比對(duì)分析，提高審評(píng)效率，降低人為因素差異。

　　為充分發(fā)揮不良反應(yīng)在化妝品安全監(jiān)管中的“哨兵”作用，首次明確了化妝品不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的概念，細(xì)化了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的具體參考情形以及發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的方法和途徑，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告的具體內(nèi)容提出明確要求，提升風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)、報(bào)告等能力。

　　為打造權(quán)威科學(xué)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系，項(xiàng)目組對(duì)國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面梳理，對(duì)檢驗(yàn)項(xiàng)目高度重合的方法進(jìn)行評(píng)估和比對(duì)，深入剖析現(xiàn)狀、問(wèn)題及發(fā)展方向，組織起草化妝品標(biāo)準(zhǔn)五年發(fā)展規(guī)劃，進(jìn)一步完善我國(guó)化妝品標(biāo)準(zhǔn)體系。（圖文由國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心、藥品評(píng)價(jià)中心、器審中心，中檢院提供）

(責(zé)任編輯：宋佳薇)