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　　伴隨全球糖尿病發(fā)病率和患病人數(shù)的迅猛增長(zhǎng)，2型糖尿病的治療策略和理念正在轉(zhuǎn)變。治療策略已由傳統(tǒng)的通過刺激胰島素分泌、改善胰島素抵抗、或延緩食物吸收等簡(jiǎn)單控制血糖，發(fā)展到糖尿病患者疾病風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)綜合管理，進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代。治療靶向也拓展至腸道、尿道、肝臟、腎小管、骨骼肌等。中國有個(gè)十分古老的藥叫作小檗堿(黃連素)，是從黃連、黃柏、三棵針等植物中提取，臨床上常用于治療細(xì)菌性腸炎或痢疾。后來，研究者發(fā)現(xiàn)，黃連素作用于腸道激素可使血糖水平顯著下降。腸道激素也稱腸促胰島激素，是非常重要的控制血糖水平的激素，即胰升糖素樣肽-1和胰島素釋放肽。這兩種肽在餐后生成，既能抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，又促使β細(xì)胞分泌胰島素，具有雙重作用。但兩種肽均可迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)分解。抑制DPP-4則可保全兩種肽，延長(zhǎng)其壽命，發(fā)揮降糖作用。

　　什么是二肽基肽酶

　　二肽基肽酶-4是一種蛋白酶，在人體的血漿和腸道中大量存在，在肝臟、胰腺、胎盤、胸腺也有表達(dá)，可以滅活多種生物活性肽，如降血糖素、神經(jīng)肽Y、胃泌素釋放肽、生長(zhǎng)激素釋放激素，其中包括胰高糖素樣肽-1和胰島素釋放多肽。

　　胰升糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)是人體在進(jìn)食后，胃腸道的神經(jīng)釋放出的兩種肽，分別由小腸黏膜K細(xì)胞和L細(xì)胞分泌，它們可活化胰島β細(xì)胞，刺激胰腺，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。此外，GLP-1還可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、增繁與分化，抑制其凋亡，并抑制胰腺β細(xì)胞分泌胰高血糖素。但在內(nèi)源性二肽基肽酶-4(DPP-4)的作用下，兩種肽的壽命均不長(zhǎng)。GLP-1在攝食后數(shù)分鐘內(nèi)釋放，并快速降解經(jīng)過腎臟清除，在糖尿病和非糖尿病患者中半衰期分別為5分鐘和7分鐘。

　　如果抑制DPP-4活性，則可減少對(duì)兩個(gè)肽的分解，提高血漿中GLP-1和GIP活性，并提高其含量，減少肝糖原分解，延緩胃排空和延長(zhǎng)兩種肽的作用時(shí)間，有利于維持GLP-1的功能，顯著降低血糖。因此，科學(xué)家就把二肽基肽酶-4鎖定為降糖的靶點(diǎn)，既保護(hù)胰島素釋放肽的壽命，又促使血糖下降。

　　DPP-4抑制劑的作用機(jī)制不同于其他降糖藥。服用DPP-4抑制劑后，可高選擇性抑制DPP-4（對(duì)DPP-4的選擇性比DPP-8和DPP-9約高2600倍），減少GLP-1的降解，延長(zhǎng)其活性，促使胰島素的分泌增加，胰高血糖素分泌減少，并能減少肝葡萄糖的合成，單藥或聯(lián)合應(yīng)用可控制對(duì)胰島素敏感的糖尿病者的血糖水平。

　　中、重度腎功能不全者服用二肽基肽酶-4抑制劑是否需調(diào)節(jié)劑量

　　西他列汀對(duì)中度腎功能不全者肌酐清除率(CrCl=30～60ml/分鐘)，建議劑量一日50毫克；重度腎功能不全者(CrCl＜30ml/分鐘)，調(diào)整劑量為一日25毫克；阿格列汀對(duì)中度腎功能不全者(CrCl=30～60ml/分鐘)，劑量為一日12.5毫克，重度腎功能不全者(CrCl=15～30ml/分鐘)或終末期腎衰竭者CrCl＜15ml/分鐘或需血液透析劑量為一日6.25毫克;維格列汀對(duì)中、重度腎功能不全者不推薦應(yīng)用或調(diào)整為一日50毫克；沙格列汀、吉格列汀、曲格列汀對(duì)重度腎功能不全者禁用；奧格列汀對(duì)重度腎功能不全者劑量減半，一周12.5毫克。利格列汀、杜格列汀對(duì)腎功能不全者劑量無需調(diào)整。

　　二肽基肽酶-4抑制劑對(duì)控制血糖有哪些好處

　　(1)可穩(wěn)定地降低血糖和糖化血紅蛋白水平，降幅在0.6%～1.1%，單藥治療的有效率在70%以上，尤其適于服用二甲雙胍+磺酰脲類促胰島素分泌藥治療后的空腹、餐后血糖水平不達(dá)標(biāo)者。(2)作為“百搭藥”，可以聯(lián)合二甲雙胍、磺酰脲類和非磺酰脲類促進(jìn)胰島素分泌劑、胰島素增敏劑、胰島素等治療，服用方便，價(jià)格便宜。(3)刺激胰島素分泌與血糖水平呈依賴性，因此，發(fā)生低血糖反應(yīng)幾率較小，可減輕或不影響體重，對(duì)血壓幾無影響。(4)同時(shí)作用于胰島α-細(xì)胞和β-細(xì)胞，加快胰島β-細(xì)胞增殖，減少β細(xì)胞的損傷并增加細(xì)胞數(shù)量，修復(fù)受損細(xì)胞的分泌功能。(5)可抑制食欲，減少食量的攝入。(6)抑制腸道分泌脂蛋白并降低餐后的血脂水平，保護(hù)心臟和心臟供血功能。(7)口服生物利用度高，且不受進(jìn)食影響；吸收快，血漿達(dá)峰時(shí)間一般在1～2小時(shí)，與其他藥物之間的相互作用較少，對(duì)肝藥酶無抑制或誘導(dǎo)作用。(8)2型糖尿病者體內(nèi)的胰高糖素樣肽-1水平常低于正常人，應(yīng)用二肽基肽酶-4抑制劑治療后可使胰高糖素樣肽-1水平恢復(fù)正常，以更好地分泌胰島素。2020年國家醫(yī)保目錄中包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。

　　服用二肽基肽酶-4抑制劑有患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)嗎

　　急性壞死性胰腺炎屬于致命性潛在風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果表明：二肽基肽酶-4抑制劑可能會(huì)致大鼠中的胰腺炎和胰腺導(dǎo)管化生的發(fā)生率增加以及胰腺導(dǎo)管細(xì)胞更新速度加快。目前，也收到關(guān)于西格列汀、沙格列汀、利格列汀誘發(fā)胰腺炎的臨床報(bào)告。此外，已證明2型糖尿病患者的急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)高于未患2型糖尿病的個(gè)體。

　　自2006年底，西格列汀在美國獲批上市以來，已有88例接受西格列汀或合用二甲雙胍治療的患者發(fā)生胰腺炎的報(bào)告。這些患者中有66%需住院治療，約半數(shù)的病例在停藥后病情得到緩解。據(jù)《美國醫(yī)學(xué)雜志》研究報(bào)告，數(shù)據(jù)涉及18～64歲的1269例糖尿病者，在2005年—2008年因患胰腺炎而入院治療，他們將這些患者與1269例其他沒有因胰腺炎入院的糖尿病患者進(jìn)行比較，最終發(fā)現(xiàn)，在患胰腺炎的糖尿病患者中有87例服用過二肽基肽酶-4抑制劑，而未患胰腺炎的糖尿病患者中，則有58例服用過二肽基肽酶-4抑制劑，結(jié)果顯示，二肽基肽酶-4抑制劑可使胰腺炎的患病風(fēng)險(xiǎn)增加0.6%。（北京積水潭醫(yī)院張石革）

(責(zé)任編輯：張可欣)