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近年來，我國藥品審評(píng)審批制度持續(xù)深化，中國藥品監(jiān)管部門加入國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH)并連任管委會(huì)成員，license-in/license-out交易模式成為新藥注冊(cè)國際化有效路徑，創(chuàng)新藥全球同步研發(fā)，使得中國藥品注冊(cè)逐步并入國際通用規(guī)則軌道，創(chuàng)新藥國際注冊(cè)也成為國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)必將面臨的挑戰(zhàn)。不同國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均制定了一套系統(tǒng)完整的藥品審評(píng)審批工作程序。熟悉了解各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)新藥上市申請(qǐng)的審評(píng)流程，往往對(duì)醫(yī)藥企業(yè)高質(zhì)量完成藥品注冊(cè)起到事半功倍的作用。本文結(jié)合創(chuàng)新藥中美同時(shí)申報(bào)上市申請(qǐng)并進(jìn)行審評(píng)的項(xiàng)目實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對(duì)美國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)新藥上市申請(qǐng)審評(píng)流程進(jìn)行總結(jié)，供同行參考。

 美國食品藥品管理局（FDA）實(shí)行注冊(cè)項(xiàng)目管理人員（Regulatory Project Manager，RMP）責(zé)任制。新藥上市申請(qǐng)初始申報(bào)資料接收后，經(jīng)首席項(xiàng)目管理人員審核并進(jìn)行任務(wù)分配。RMP進(jìn)行初審以確定資料有無明顯缺失，并協(xié)調(diào)后續(xù)審評(píng)流程相關(guān)工作。具體流程如下。

 項(xiàng)目管理

由注冊(cè)項(xiàng)目管理人員接收申請(qǐng)人提交的上市申請(qǐng)。當(dāng)申請(qǐng)被FDA接收時(shí)即啟動(dòng)《處方藥付費(fèi)法案》(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)審評(píng)計(jì)時(shí)。接收后第14天，RMP以信函形式與申請(qǐng)人確認(rèn)已收到申請(qǐng)資料，并對(duì)申請(qǐng)資料進(jìn)行初步審核，以確保符合監(jiān)管要求，確保FDA內(nèi)部跟蹤系統(tǒng)信息準(zhǔn)確性，確保資料完整且管理合規(guī)，確保申請(qǐng)人已單獨(dú)提交擬提議通用名申請(qǐng)相關(guān)資料（如適用）。同時(shí)，對(duì)處方信息進(jìn)行醫(yī)師標(biāo)識(shí)規(guī)則（Physician Labeling Rule, PLR，即2006年1月FDA發(fā)布的《人用處方藥與生物制品標(biāo)識(shí)格式與內(nèi)容》終版規(guī)則）形式符合性審核；確定簽字人權(quán)限，確定跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人及審評(píng)團(tuán)隊(duì)成員；待審評(píng)團(tuán)隊(duì)成員確定后，RMP安排立卷審查、制定審評(píng)計(jì)劃、協(xié)調(diào)中期/終期/總結(jié)會(huì)議等關(guān)鍵審評(píng)會(huì)議、確定說明書標(biāo)識(shí)審核計(jì)劃等。

立卷審查

根據(jù)暫定決議安排立卷審查會(huì)議（優(yōu)先審評(píng)在接收資料后第30天，常規(guī)審評(píng)在接收資料后第45天）。召開立卷審查會(huì)議有三個(gè)目的：明確審評(píng)分類（常規(guī)審評(píng)或優(yōu)先審評(píng)）；確定與申請(qǐng)人溝通的重要審查問題；進(jìn)行立卷可行性決定，并基于立卷審查做出立卷決定。

存在以下情形之一，F(xiàn)DA可拒絕立卷：

1.材料不完整或申請(qǐng)材料結(jié)構(gòu)不清晰，不利于進(jìn)行及時(shí)、高效和完整的審評(píng)工作；

2.未按法規(guī)要求（21 CFR part314.50）的固定格式提交資料；

3.申請(qǐng)人未按照21 CFR part25.40格式要求提交完整的環(huán)境評(píng)估資料，或者未按照21 CFR part25.30/21 CFR part25.31要求提供足夠信息；

4.非英文資料未提供準(zhǔn)確完整的英文譯文；

5.未提供非臨床研究符合21 CFR part58要求的聲明，或非臨床研究不適用于21 CFR part58的解釋說明；

6.未提供臨床研究符合21 CFR part56要求的聲明，或臨床研究不適用于21 CFR part56的解釋說明；

7.申請(qǐng)人之前已遞交并已獲批相同產(chǎn)品的NDA申請(qǐng)，或者申請(qǐng)人為已批準(zhǔn)產(chǎn)品的經(jīng)銷商或分包裝企業(yè)；

8.應(yīng)按照屬于505（j）路徑申報(bào)的仿制藥上市申請(qǐng)（ANDA），卻按照屬于505（b）(2)路徑的非新分子實(shí)體藥物提交上市申請(qǐng)；

9.當(dāng)一個(gè)申請(qǐng)中同時(shí)申報(bào)多個(gè)適應(yīng)癥時(shí)，一個(gè)或多個(gè)適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)的資料提供不充分；

10.如FDA與申請(qǐng)人前期溝通已確定僅提交單個(gè)良好控制臨床試驗(yàn)不足以支持申請(qǐng)，但申報(bào)資料中僅提交單個(gè)研究的情形。 

FDA可與申請(qǐng)人在遞交前會(huì)議上討論擬申報(bào)適應(yīng)癥申請(qǐng)的遞交計(jì)劃，并可對(duì)于接收初始申報(bào)資料后不超過30日內(nèi)對(duì)審評(píng)不產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的補(bǔ)充資料提交達(dá)成一致意見。若按照遞交前會(huì)議達(dá)成一致意見的要求在初始申報(bào)資料接收后30日內(nèi)提交對(duì)審評(píng)不產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的補(bǔ)充資料，F(xiàn)DA也可做出拒絕立卷審查決定。

在申報(bào)資料接收后第60日，需完成三項(xiàng)任務(wù)：確定立卷可行性并歸檔；制定審評(píng)計(jì)劃；與申請(qǐng)人溝通立卷審查決定（如適用）。 

技術(shù)審評(píng)

60日立卷審查通過后，進(jìn)行為期6個(gè)月（適用于優(yōu)先審評(píng)程序）或10個(gè)月（適用于常規(guī)審評(píng)程序）的技術(shù)審評(píng)，并進(jìn)行繳費(fèi)。 

>>  對(duì)于按照505（b）（2）路徑申報(bào)的非新分子實(shí)體藥物上市申請(qǐng)，收到原始申報(bào)資料后第5個(gè)月（常規(guī)審評(píng)程序）或第3個(gè)月（優(yōu)先審評(píng)程序）召開內(nèi)部中期會(huì)議；PDUFA目標(biāo)獲批日前5-8周（常規(guī)審評(píng)程序）或2-4周（優(yōu)先審評(píng)程序）召開FDA內(nèi)部總結(jié)會(huì)議；根據(jù)申請(qǐng)復(fù)雜程度，F(xiàn)DA審評(píng)團(tuán)隊(duì)可根據(jù)需要決定是否召開額外會(huì)議。 

>>  對(duì)于按照505（b）（1）路徑申報(bào)的新分子實(shí)體新藥申請(qǐng)(NDA)、按照351（a）路徑申報(bào)的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），以及按照351（k）申報(bào)的生物類似藥申請(qǐng)，除以上關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)外，還包括：于內(nèi)部中期會(huì)議結(jié)束后的14日內(nèi)與申請(qǐng)人召開中期溝通會(huì)議；于召開咨詢委員會(huì)議前12日召開終期會(huì)議；如無需召開咨詢委員會(huì)議，則于第6個(gè)月（優(yōu)先審評(píng)程序）或第9個(gè)月（常規(guī)審評(píng)程序），召開終期會(huì)議。

>>  對(duì)于按照505（b）(1)路徑申報(bào)的新分子實(shí)體新藥申請(qǐng)(NDA)、按照351（a）路徑申報(bào)的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），以及按照351（k）申報(bào)的生物類似藥申請(qǐng)，內(nèi)部中期會(huì)議主要內(nèi)容為：1.確定向申請(qǐng)人傳達(dá)的主要問題/缺陷，以及需要申請(qǐng)人補(bǔ)充的額外信息；2.預(yù)計(jì)或擬定的終期會(huì)議時(shí)間，以及其他審評(píng)周期內(nèi)的關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)；3.咨詢委員會(huì)更新（如適用）；4.上市后要求/上市后承諾（Post Marketing Requirement, PMR/Post Marketing Commitments, PMC），以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS）相關(guān)事宜；5.與審評(píng)活動(dòng)相關(guān)的日常安排；6.確定與申請(qǐng)人溝通時(shí)FDA負(fù)責(zé)傳達(dá)缺陷/信息的人員，以及傳達(dá)的缺陷/信息的具體內(nèi)容；7.確定參加中期溝通會(huì)議的人員。

面向申請(qǐng)人的中期溝通會(huì)議以電話會(huì)議形式召開，由跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人（Cross Disciplinary Team Leader, CDTL）主持，RPM協(xié)調(diào)并做會(huì)議記錄。FDA會(huì)就以下事項(xiàng)與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通：

1.重大審評(píng)問題；

2.要求申請(qǐng)人進(jìn)一步補(bǔ)充的信息；

3.主要安全性問題；

4.風(fēng)險(xiǎn)管理，即審評(píng)團(tuán)隊(duì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理/REMS的初步想法；

5.咨詢委員會(huì)，如預(yù)期召開咨詢委員會(huì)，關(guān)于咨詢委員會(huì)的擬定日期和相關(guān)計(jì)劃安排（召開咨詢委員會(huì)的情形包括：新穎化藥或生物制品，NDA/BLA提出重大安全問題，NDA/BLA在解釋中提出實(shí)質(zhì)性問題，產(chǎn)品具有廣泛公共衛(wèi)生影響，審評(píng)存在根本性分歧，新療效終點(diǎn)）；

6.存在濫用潛力的藥物，更新《管控藥物法案》下建議的審評(píng)時(shí)間進(jìn)度和相關(guān)計(jì)劃安排。

會(huì)議紀(jì)要在中期溝通會(huì)議結(jié)束后由RPM在30日內(nèi)發(fā)送給申請(qǐng)人。

對(duì)于按照505（b）(1)路徑申報(bào)的新分子實(shí)體新藥申請(qǐng)(NDA)、按照351（a）路徑申報(bào)的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)，以及按照351（k）申報(bào)的生物類似藥申請(qǐng)，在終期會(huì)議召開前不晚于10日（對(duì)于加快審查，不晚于2日）向申請(qǐng)人發(fā)送終期會(huì)議資料包。會(huì)議紀(jì)要于終期溝通會(huì)議結(jié)束后由RPM在30日內(nèi)發(fā)送給申請(qǐng)人。

 總結(jié)會(huì)議

RPM協(xié)調(diào)安排總結(jié)會(huì)議，審評(píng)人員對(duì)獲批可行性進(jìn)行討論，并陳述尚未解決的關(guān)鍵問題?？偨Y(jié)會(huì)議議程包括：討論關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)管控、主要說明書標(biāo)識(shí)問題、上市后承諾以及中心層面的需求。會(huì)議討論解決尚存問題的計(jì)劃，并需就監(jiān)管行動(dòng)做出初步?jīng)Q定。根據(jù)項(xiàng)目需要，向申請(qǐng)人發(fā)送REMS通知函，并與申請(qǐng)人就REMS進(jìn)行討論；向申請(qǐng)人發(fā)送說明書標(biāo)識(shí)/PMC/PMR（按照計(jì)劃時(shí)間節(jié)點(diǎn)，具體日期會(huì)第74日信函中指定）進(jìn)行信息核對(duì)確認(rèn)。當(dāng)FDA核定的完整說明書標(biāo)識(shí)草案發(fā)送給申請(qǐng)人后，由RPM協(xié)調(diào)與申請(qǐng)人之間的溝通。

 審查決定

待上述相關(guān)流程完成后，最后由FDA做出審查決定。審查決定存在以下三種情況：

1.FDA審查決定批準(zhǔn)上市申請(qǐng)。由RPM起草批準(zhǔn)信函，將其分發(fā)給審評(píng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行信息編輯；在簽署和發(fā)送獲批信函前，所有審評(píng)工作必須完成，且相關(guān)文件需經(jīng)電子簽署。

2.FDA審查決定不批準(zhǔn)上市申請(qǐng)。由RPM起草一份完整的答復(fù)函（Complete Response Letter），內(nèi)容包括審評(píng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的缺陷問題，以及建議的糾正措施。答復(fù)函中應(yīng)包括REMS，或REMS相關(guān)缺陷，可不包含說明書標(biāo)識(shí)。

3.審查決定暫時(shí)批準(zhǔn)上市申請(qǐng)。由RMP起草暫時(shí)批準(zhǔn)函，將其分發(fā)給審查小組進(jìn)行信息編輯。暫時(shí)批準(zhǔn)的原因有以下三點(diǎn)：因?qū)＠蚴袌霆?dú)占期問題；因孤兒藥排他性保護(hù)問題；因30個(gè)月停滯/專利侵權(quán)糾紛問題。暫時(shí)批準(zhǔn)藥品并不意味著FDA已正式批準(zhǔn)藥品上市申請(qǐng)，只有在FDA發(fā)布正式批準(zhǔn)信函時(shí)，藥品才可上市銷售。為獲得最終批準(zhǔn)，在專利/市場獨(dú)占期保護(hù)到期前, 或者申請(qǐng)人認(rèn)為該藥品上市申請(qǐng)可做出正式獲批日期前的2-6個(gè)月向FDA遞交補(bǔ)充申請(qǐng)。

上述三種情況的審查決定文書簽署后，RPM通過傳真或電子郵件向申請(qǐng)人發(fā)送，并與申請(qǐng)人進(jìn)行確認(rèn)。正式書面文書也會(huì)郵寄給申請(qǐng)人。審查決定文書簽署后，停止審評(píng)計(jì)時(shí)。

 FDA資料要求

對(duì)于按照505（b）(1)路徑進(jìn)行申報(bào)的上市申請(qǐng)，應(yīng)提交安全有效性研究的全部完整報(bào)告，或者申請(qǐng)人提交其擁有或者有權(quán)利引用部分信息來支持獲批。

對(duì)于按照505（b）(2)路徑進(jìn)行申報(bào)的上市申請(qǐng)，需提交安全有效性研究的全部完整報(bào)告。其中，支持獲批所需的部分信息不是由申請(qǐng)人進(jìn)行的研究，或者申請(qǐng)人未獲得部分信息的參考使用權(quán)。這部分信息通常來源于對(duì)已上市藥品安全有效性的調(diào)研或者參考文獻(xiàn)資料。申報(bào)形式為eCTD格式。M2-M5的資料要求均執(zhí)行ICH指導(dǎo)原則統(tǒng)一要求。M1為區(qū)域性行政信息，主要包括：表356H（新藥申請(qǐng)表）、表3397（費(fèi)用表）、表3674（合規(guī)性證明）、現(xiàn)場審查用復(fù)印件、禁令聲明書、財(cái)務(wù)證明和信息披露、專利和市場獨(dú)占期信息、參考信息、兒科研究監(jiān)管信息、說明書標(biāo)識(shí)等。

 上市申請(qǐng)遞交前溝通

FDA鼓勵(lì)申請(qǐng)人于新藥上市申請(qǐng)遞交前至少2個(gè)月向FDA提交溝通交流申請(qǐng)。上市申請(qǐng)前的溝通交流可讓審評(píng)人員熟悉即將申報(bào)的上市申請(qǐng)的格式和內(nèi)容，便于后續(xù)審評(píng)。申請(qǐng)前溝通主要與FDA溝通影響上市申請(qǐng)審評(píng)的重大問題。溝通交流申請(qǐng)資料包主要包括以下內(nèi)容：申請(qǐng)編號(hào)；產(chǎn)品名稱；化學(xué)名稱、既定名稱和/或結(jié)構(gòu)；擬定注冊(cè)路徑；擬定適應(yīng)癥或產(chǎn)品研發(fā)背景；劑型、給藥途徑和給藥方案；兒科研究計(jì)劃、人因工程計(jì)劃和組合產(chǎn)品信息（如適用）；參會(huì)者名單；背景介紹；擬定會(huì)議議程；討論問題清單；支持討論的數(shù)據(jù)等。

（作者單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）

(責(zé)任編輯：陸悅)