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　　監(jiān)管科學(xué)提供評估藥物安全性和有效性所需的知識和工具，在藥物研發(fā)及生命周期管理中促進合理和透明的監(jiān)管決策，監(jiān)管科學(xué)新工具的探索及應(yīng)用受到各個國家和地區(qū)研究者及監(jiān)管機構(gòu)的廣泛關(guān)注。美國食品藥品管理局（FDA）于2020年11月啟動新藥創(chuàng)新科學(xué)和技術(shù)方法（ISTAND）試點計劃，并于2021年8月提出將3D細胞培養(yǎng)平臺作為潛在的藥物開發(fā)工具（DDTs）。這兩個監(jiān)管科學(xué)新工具的提出對我國完善監(jiān)管科學(xué)體系具有重要借鑒意義。

　　推進新藥創(chuàng)新科學(xué)和技術(shù)方法試點計劃　助力科學(xué)決策

　　藥物開發(fā)工具（DDTs）是可能促進藥物開發(fā)的方法、材料或措施。DDTs的例子包括但不限于用于臨床試驗富集的生物標志物、評估臨床收益的臨床結(jié)局評估（COA）以及用于依據(jù)動物試驗準則（Animal Rule）對醫(yī)療對策功效進行測試的動物模型。FDA為支持DDTs開發(fā)工作建立了藥物開發(fā)工具的資格認證計劃（QPDDT）。資格認證（Qualification）是一種結(jié)論，即在規(guī)定的使用背景下（Context of Use），可以依賴藥物開發(fā)工具在藥物開發(fā)和監(jiān)管審查中進行具體解釋和應(yīng)用。一旦獲得資格認定，在特定的使用背景（COU）下，DDTs將公開用于任何藥物開發(fā)計劃。此外，獲得資格認定的DDTs通常還可以包含在新藥臨床試驗申請（IND）、新藥上市申請（NDA）或生物制品許可申請（BLA）提交中，無需FDA重新考慮和確認其適用性。FDA現(xiàn)有的QPDDT包括動物模型資格認證計劃（AMQP）、生物標記物資格認證計劃以及臨床結(jié)局評估資格認證計劃。

　　FDA最新提出的新藥創(chuàng)新科學(xué)和技術(shù)方法（ISTAND）試點計劃，旨在通過鼓勵開發(fā)現(xiàn)有QPDDT范圍之外的仍可能有利于藥物開發(fā)的DDTs，以擴大DDTs類型，促進藥物的研發(fā)及監(jiān)管審評?？梢酝ㄟ^ISTAND提交的示例包括：有助于實現(xiàn)遠程或分散式試驗的工具；促進對藥物理解的工具，例如使用組織芯片（即微生理系統(tǒng)）評估安全性或有效性問題以及開發(fā)新型非臨床藥理/毒理學(xué)檢測方法；利用數(shù)字健康技術(shù)工具，例如使用基于人工智能（AI）算法評估患者、開發(fā)新的終點或為研究設(shè)計提供信息，通過新型數(shù)字健康技術(shù)（例如可穿戴設(shè)備）進行患者評估；黏附傳感器評估所需的開發(fā)程序等。

　　符合ISTAND試點計劃的DDTs將通過兩種途徑開發(fā)，部分DDTs將通過提交意向書（LOI）、資格認證計劃（QP）以及完整的資格認證包（FQP）三步程序進行ISTAND資格認證。對于其他不適合進行資格認證的DDTs，ISTAND將與申請者一起，通過與FDA工作人員舉行系列會議、召開公眾會議、提出實施新藥物開發(fā)工具考慮的“白皮書”、制定說明FDA對該新工具應(yīng)如何用于藥物開發(fā)立場的指南等方式支持DDTs的開發(fā)。2021年1月1日至2021年12月31日，F(xiàn)DA共收到14份ISTAND申請，包括旨在實現(xiàn)遠程或分散式試驗的工具，通過體外系統(tǒng)促進FDA對藥物安全性和代謝的理解以及數(shù)字健康技術(shù)等。截至2022年5月，F(xiàn)DA尚未公布符合ISTAND試點計劃的申請。

　　歐洲藥品管理局（EMA）、日本獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）等對不同藥物研發(fā)工具尚未有明確的資格認證分類計劃，但EMA為支持在藥物研發(fā)背景下對特定預(yù)期用途的創(chuàng)新開發(fā)方法（包括生物標志物、臨床結(jié)局評估、動物模型、統(tǒng)計方法、通過可穿戴設(shè)備進行患者評估等）進行資格認證提供科學(xué)建議。該建議由EMA人用藥品委員會（CHMP）根據(jù)科學(xué)咨詢工作組（SAWP）的建議提出，資格認證程序會形成CHMP對藥物研發(fā)工具或創(chuàng)新研究方法的資格認證意見或資格認證科學(xué)建議。申請人通過IRIS平臺提出資格認證申請，CHMP基于特定使用方法的可接受性提出資格認證意見，該意見是在評估申請人所提交數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上制定的。在最終通過資格認證意見之前，CHMP會公開其評估以供科學(xué)界公眾咨詢。CHMP科學(xué)建議基于對科學(xué)原理和提交的初步數(shù)據(jù)的評估，當(dāng)正在評估的新方法無法獲得資格認證但初步數(shù)據(jù)顯示可能有利于藥物開發(fā)時，EMA會提供支持信作為一種選擇。支持信包括對新方法、使用背景（COU）、現(xiàn)有數(shù)據(jù)以及現(xiàn)在和未來研究的概括，EMA希望通過支持信，鼓勵數(shù)據(jù)共享、促進旨在最終對所評價的新方法進行資格認證的研究。

　　企業(yè)通常需要數(shù)年甚至數(shù)十年才能將一個新型治療方法推向市場，因此，融合最新科學(xué)和技術(shù)進步的藥物開發(fā)工具在臨床上具有重要意義。ISTAND試點計劃提供了一條途徑，給予除動物模型、生物標記物以及臨床結(jié)局評估之外代表最新科技的其他藥物開發(fā)工具，用于醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管審評的機會，進一步支持并加速疾病治療進展，能夠更快為患者提供治療。

　　創(chuàng)新新型藥物開發(fā)工具3D細胞培養(yǎng)平臺　促進新藥研發(fā)

　　非臨床試驗是評估新藥對人體的潛在風(fēng)險和有效性的基礎(chǔ)，現(xiàn)有動物研究具有遺傳物種特異性差異，存在顯著缺陷，二維（2D）體外細胞培養(yǎng)系統(tǒng)無法準確地描述和模擬體內(nèi)的豐富環(huán)境和復(fù)雜過程，削弱了體外模型與人類生理的相關(guān)性，難以滿足現(xiàn)在及未來需求。三維（3D）細胞培養(yǎng)平臺提供了生理相關(guān)的體外細胞微環(huán)境，為從藥物開發(fā)的早期階段開始評估影響藥物安全性和有效性的藥物處置和藥代動力學(xué)（PK）提供了廣闊前景，3D細胞培養(yǎng)平臺成為各個國家和地區(qū)的研究熱點。

　　FDA于2021年8月提出將3D細胞培養(yǎng)平臺作為潛在的藥物開發(fā)工具，深入履行將新科學(xué)轉(zhuǎn)化為藥物開發(fā)過程的使命。3D細胞培養(yǎng)平臺包括肝臟和心臟特異性3D細胞培養(yǎng)平臺、3D微生理系統(tǒng)（MPSs）、3D工程心肌補片（EHTs）、微工程3D平臺、3D細胞微平臺等眾多創(chuàng)新平臺。其中，肝臟和心臟特異性3D細胞培養(yǎng)平臺一直是FDA關(guān)注的重點，因其與肝臟和心臟藥物的不良反應(yīng)是藥物開發(fā)計劃中導(dǎo)致?lián)p耗的主要原因有關(guān)。此外，F(xiàn)DA還持續(xù)研究使用由人類誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）分化而來的細胞可能性，這些細胞可能成為具有特定遺傳背景的可再生細胞來源。通過將灌注干細胞暴露于不同水平的刺激（例如生長因子、小分子、培養(yǎng)基補充劑），可以創(chuàng)建功能成熟的心臟和肝細胞并將其組合成定義明確的異源共培養(yǎng)物，進行高通量檢測，支持藥物研發(fā)。由于前藥在肝臟中的代謝可能導(dǎo)致心臟毒性，F(xiàn)DA還在研究互連肝心微平臺的應(yīng)用，并且計劃研究腸肝互連平臺以及肺腎互連平臺。

　　目前，F(xiàn)DA已有多個3D細胞培養(yǎng)平臺研究實例。例如，F(xiàn)DA對肝臟3D微生理系統(tǒng)的再現(xiàn)性進行了表征，旨在研究潛在的性能標準。該表征旨在解決此類系統(tǒng)在藥物安全風(fēng)險評估和藥理學(xué)應(yīng)用中的適用性。研究結(jié)果表明，當(dāng)遵循基于與細胞活力和代謝相關(guān)的非破壞性和微創(chuàng)測定的質(zhì)量控制準則時，可以實現(xiàn)系統(tǒng)功能穩(wěn)健性。再如，F(xiàn)DA使用曲伐沙星作為肝毒性藥物和左氧氟沙星作為非肝毒性藥物，并遵循質(zhì)量控制準則，在不同的實驗地點之間以及使用不同合格批次的肝細胞時，實現(xiàn)再現(xiàn)性。FDA計劃將研究工作擴大到其他器官建模的平臺，以建立質(zhì)量控制準則和通用執(zhí)行標準，同時探索3D細胞微平臺在藥物間相互作用、藥物安全信號去風(fēng)險化、仿制藥開發(fā)和罕見疾病建模中的應(yīng)用，以減少或取代臨床試驗的需求，并促進與FDA監(jiān)管產(chǎn)品相關(guān)監(jiān)管任務(wù)。FDA將與利益相關(guān)者合作，將3D細胞培養(yǎng)技術(shù)的再現(xiàn)性和穩(wěn)健的監(jiān)管使用標準化。

　　EMA、PMDA等對3D細胞培養(yǎng)平臺的研究也取得了一定進展，但尚未明確將其作為藥物開發(fā)工具。2017年10月，EMA召開第一屆EMA支持醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)的非動物方法：使用微生理系統(tǒng)（MPSs）的挑戰(zhàn)和機遇研討會。會議討論了有關(guān)芯片上的器官及藥物開發(fā)中的微生理系統(tǒng)、使用人iPSC衍生心肌細胞的MEA檢測、挑戰(zhàn)和機遇、使用人類干細胞衍生的細胞填充芯片上的器官等主題。該研討會繪制了藥物非臨床開發(fā)領(lǐng)域當(dāng)下的科學(xué)狀況，對MPSs的益處和局限性達成共識，確定非臨床安全性測試中的差距，并鼓勵在監(jiān)管檢測中使用MPSs。此外，研討會還鼓勵開發(fā)人員與監(jiān)管機構(gòu)對話，促進監(jiān)管機構(gòu)接受創(chuàng)新的非動物方法。今年2月，日本熊本大學(xué)的一個研究小組在實驗室中使用培養(yǎng)的小鼠胚胎干細胞（ES cells）創(chuàng)建了復(fù)雜的3D腎組織，這些類器官將引領(lǐng)更好的腎臟研究，為人類器官移植提供人造腎臟。

　　3D細胞培養(yǎng)平臺在體外重建生理環(huán)境，增強培養(yǎng)的器官特異性細胞功能的臨床相關(guān)性，填補了非臨床安全性測試的空白，減少從體外到體內(nèi)安全性轉(zhuǎn)換有關(guān)的不確定性。3D細胞培養(yǎng)平臺被證明具有復(fù)制人體生理學(xué)的潛力，可以按照質(zhì)量控制準則和功能執(zhí)行標準產(chǎn)生可再現(xiàn)的結(jié)果。FDA將其作為藥物開發(fā)工具，不僅會推動3D細胞平臺的深入研究，也代表3D細胞培養(yǎng)平臺有機會通過ISTAND試點計劃獲得資格認證或得到其他TSTAND支持，將進一步助力新藥研發(fā)，加速新藥上市。

　　構(gòu)建藥物開發(fā)工具資格認證體系　加速研發(fā)成果轉(zhuǎn)化

　　目前，國家藥監(jiān)部門已頒布多個有關(guān)藥物開發(fā)工具的臨床研究文件。例如國家藥監(jiān)局藥品審評中心于2021年12月發(fā)布《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》，系統(tǒng)闡述生物標志物的定義、分類、開發(fā)及其在抗腫瘤藥物有效性和安全性研究中的應(yīng)用；于2022年1月發(fā)布《患者報告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行）》，闡明患者報告結(jié)局的定義，以及患者報告結(jié)局測量量表的研發(fā)、翻譯、改進、選擇及評價等。雖然我國已有較多DDTs研發(fā)與應(yīng)用的相關(guān)研究及政策，但對于具體的COA、生物標志物、動物模型、3D細胞培養(yǎng)平臺等DDTs，我國尚未有相關(guān)評價體系，對DDTs的資格認證程序及計劃也尚未建立，從而限制了藥物開發(fā)工具在我國藥物研發(fā)中的進一步應(yīng)用。

　　我國應(yīng)深入研究ISTAND試點計劃以及藥物研發(fā)工具3D細胞培養(yǎng)平臺兩個新型監(jiān)管科學(xué)工具，盡快建立適合我國的藥物開發(fā)工具資格認證計劃及程序，這對我國加速藥物研發(fā)及疾病進展，以及完善監(jiān)管科學(xué)體系具有重要意義。首先，對于國際現(xiàn)有先進藥物開發(fā)工具在我國的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，通過資格認證計劃及程序，可以給與其在我國適用性的證明，在特定的使用背景（COU）下，無需監(jiān)管機構(gòu)再次評估，即可將國際先進藥物開發(fā)工具應(yīng)用到我國不同的藥物開發(fā)計劃當(dāng)中。其次，在當(dāng)前新冠疫情背景下，遠程或分散式臨床試驗成為開展臨床試驗的最優(yōu)選擇，利用新型數(shù)字健康技術(shù)進行患者評估可以克服距離限制，而有助于實現(xiàn)遠程或分散式試驗或新型數(shù)字健康技術(shù)的藥物開發(fā)工具的研發(fā)及應(yīng)用具有重要意義，相應(yīng)資格認證計劃及程序的建立也將幫助我們更好的應(yīng)對新冠肺炎疫情的挑戰(zhàn)。最后，在我國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）以及全球化大背景下，藥物開發(fā)工具資格認證體系的建立將給與未來更多的新型藥物開發(fā)工具更快得到認證的機會，加速我國同國際接軌。

　　未來，隨著我國藥物開發(fā)工具資格認證體系的建立，以及作為藥物開發(fā)工具3D細胞培養(yǎng)平臺研究的不斷深入，對人類疾病機理的認識將得到進一步發(fā)掘，幫助開發(fā)出更有效的治療手段，加速疾病治療進展。藥物開發(fā)工具將有效豐富和拓展新藥研發(fā)與生物創(chuàng)新技術(shù)領(lǐng)域，并且通過資格認證的藥物開發(fā)工具將進一步優(yōu)化新藥研發(fā)和監(jiān)管審評效率，保障新藥質(zhì)量、安全性和有效性，更好保護公共健康，提高人類健康水平。

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(責(zé)任編輯：譙英固)