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臨床試驗用藥品是指用于臨床試驗的試驗藥物、對照藥品、安慰劑，其生產(chǎn)質(zhì)量管理是臨床試驗中的關(guān)鍵因素。

2022年5月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《臨床試驗用藥品（試行）》附錄，自7月1日起正式施行。作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）的配套文件，該附錄旨在規(guī)范和指導(dǎo)臨床試驗用藥品制備，確保臨床試驗用藥品質(zhì)量，保障受試者安全。

本文梳理分析了中國、美國、歐盟在臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的法規(guī)要求，供讀者參考。

臨床試驗用藥品生產(chǎn)具有特殊性

臨床試驗用藥品一方面直接影響受試者的安全，另一方面其有效性決定了新藥臨床試驗結(jié)果；臨床試驗用藥品質(zhì)量是否可控，也關(guān)系到新藥的評價和能否獲批上市。可以說，臨床試驗用藥品是新藥研發(fā)的關(guān)鍵產(chǎn)品，規(guī)范其生產(chǎn)質(zhì)量管理非常重要，應(yīng)最大限度降低研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入的安全和質(zhì)量風(fēng)險。

不同于已上市藥品的生產(chǎn)，臨床試驗用藥品的生產(chǎn)具有特殊性。首先，臨床試驗用藥品生產(chǎn)處于藥物研發(fā)過程中，工藝和研究還不充分，生產(chǎn)批量小、批次少。而藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）是針對藥品商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品，其典型特征為商業(yè)化批量重復(fù)性生產(chǎn)，可能不完全適用于臨床試驗用藥品的生產(chǎn)。其次，在藥品早期研發(fā)階段，企業(yè)缺少對臨床試驗用藥品毒性的全面了解，在處方配比和生產(chǎn)工藝驗證上存在不完善的現(xiàn)象。再次，臨床試驗設(shè)計的多樣性對藥品生產(chǎn)、包裝與貼簽等方面提出更多的要求。比如生產(chǎn)用于雙盲試驗的臨床試驗用藥品，既需要包裝設(shè)計不能引起破盲，也要保證藥品的可追溯性，保證在緊急情況下揭盲的需要。此時不僅區(qū)別于商業(yè)化GMP的要求，更增加了出現(xiàn)混淆和差錯的風(fēng)險。此外，臨床試驗用藥品處在產(chǎn)品研發(fā)階段，企業(yè)可能迫于對研發(fā)進(jìn)度的追求采取快速且粗放（quick and dirty）的研發(fā)策略，而忽視生產(chǎn)質(zhì)量管理。

臨床試驗用藥品生產(chǎn)的特殊性，決定了其生產(chǎn)管理不能完全照搬商業(yè)化藥品GMP管理模式，必須建立起一個高效的質(zhì)量管理體系，兼顧臨床試驗用藥品的特殊性和不確定性，規(guī)范臨床試驗用藥品生產(chǎn)。因此，為指導(dǎo)企業(yè)建立臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，同時也為監(jiān)管部門提供相關(guān)的監(jiān)管依據(jù)，許多國家都制定并實施了臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（IMP），并在新藥注冊過程中按相應(yīng)規(guī)范對臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場檢查。

IMP的特殊要求

我國IMP法規(guī)要求

我國于2002年施行的《藥品注冊管理辦法（試行）》首次規(guī)定，“臨床研究用藥物，應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車間制備。制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求”；2007年施行的《藥品注冊管理辦法》保留了此項要求。新修訂《藥品注冊管理辦法》（2020年7月1日施行）規(guī)定，“藥物臨床試驗用藥品的管理應(yīng)當(dāng)符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)要求”，同期實施的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定了“試驗藥物的制備應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)要求”。因此，一部“臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”亟待制定。

在藥品全生命周期監(jiān)管中,產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗、商業(yè)化生產(chǎn)、流通和退市等每一環(huán)節(jié)應(yīng)當(dāng)有對應(yīng)的法規(guī)要求，從而統(tǒng)一行業(yè)行動標(biāo)準(zhǔn)，提升整體水平。目前我國藥品監(jiān)管法規(guī)體系中，藥品商業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)遵守《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，藥品研發(fā)階段的臨床使用環(huán)節(jié)應(yīng)遵守《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》。為規(guī)范和指導(dǎo)臨床試驗用藥品制備，支持研究和創(chuàng)制新藥，參考相關(guān)國際做法，國家藥監(jiān)局于2022年5月發(fā)布了《臨床試驗用藥品（試行）》，以避免在臨床試驗用藥品制備過程中由于不良生產(chǎn)行為引入的安全和質(zhì)量問題，最大限度降低生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入風(fēng)險，保障臨床試驗用藥品質(zhì)量安全。

美國IMP法規(guī)要求

美國食品藥品管理局（FDA）最早在1997年發(fā)布了《新藥臨床試驗用樣品制備技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中規(guī)定了臨床試驗用藥品生產(chǎn)時必須符合cGMP的規(guī)范。該文件也談到了臨床試驗用藥品的生產(chǎn)和商業(yè)化生產(chǎn)的不同，為了保證受試者的安全，臨床試驗用藥品需要經(jīng)常接受FDA的cGMP現(xiàn)場檢查。

為了區(qū)分臨床試驗用藥品對cGMP要求的符合程度不同，F(xiàn)DA于2008年7月發(fā)布了《Ⅰ期臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》，全文強調(diào)了Ⅰ期臨床試驗所用的研究藥品生產(chǎn)必須符合cGMP的要求，同時為了兼顧研究藥品的特殊性，部分生產(chǎn)管理可以參照該指導(dǎo)原則執(zhí)行，給臨床試驗用藥品生產(chǎn)帶來了一些靈活性；同時也說明了生產(chǎn)廠家可以采用其他代替方法達(dá)到該指南的要求。該指導(dǎo)原則主要包括人員、質(zhì)量控制、機構(gòu)與設(shè)備、藥品組分和包裝的控制、生產(chǎn)和記錄、實驗室控制、包裝貼標(biāo)簽和發(fā)送、記錄保存等方面。

與歐盟2010年發(fā)布的歐盟GMP附錄13《臨床試驗用藥品》不同，F(xiàn)DA發(fā)布的指導(dǎo)原則沒有突出臨床試驗用藥品設(shè)盲需求對生產(chǎn)管理帶來的影響。對于歐盟重點強調(diào)的標(biāo)簽部分，F(xiàn)DA在該指導(dǎo)原則中相對涉及較少。

FDA在2003年發(fā)布了《Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗用藥品的指導(dǎo)原則》，其中更多地強調(diào)Ⅱ期和Ⅲ期注冊申報資料的要求，對臨床試驗用藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制的管理涉及較少。

歐盟IMP法規(guī)要求

歐盟在臨床試驗指令（Directive 2001/20/EC）中對臨床試驗用藥品進(jìn)行了定義，規(guī)定其為用于臨床試驗的具有活性物質(zhì)的藥物或安慰劑形式的藥物，同時也包括了已經(jīng)上市的陽性對照藥品。

2014年，歐盟發(fā)布了人用藥臨床試驗法規(guī)（Regulation(EU)No 536/2014），其中第九章“臨床試驗用藥品和輔助藥品的生產(chǎn)和進(jìn)口”中，單獨強調(diào)了臨床試驗用藥品的通用要求。如第62條指出，需要指定符合相應(yīng)資質(zhì)的質(zhì)量負(fù)責(zé)人（Quality Person，QP）,負(fù)責(zé)對每一批臨床試驗用藥品進(jìn)行放行。但是對其與商業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制異同沒有詳細(xì)規(guī)定。同時，第十章“標(biāo)簽”中明確了臨床試驗用藥品的標(biāo)簽中應(yīng)當(dāng)有如下內(nèi)容：臨床試驗負(fù)責(zé)人信息、臨床試驗信息，以及藥品相關(guān)信息。

2010年發(fā)布的歐盟GMP附錄13《臨床試驗用藥品》，專門對臨床試驗用藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理提出了具體要求，較上述法令和法規(guī)更為詳細(xì)。該附錄共分15個章節(jié)，包括原則、質(zhì)量管理、人員、廠房與設(shè)備、文件管理、生產(chǎn)、盲法操作、隨機編碼、包裝、貼標(biāo)、質(zhì)量控制、批放行、運輸、投訴、召回與退貨。

附錄13總體框架和歐盟GMP正文類似，但是除去與商業(yè)化生產(chǎn)相同的要求，結(jié)合臨床試驗用藥品的特殊性（設(shè)盲和可追溯性），重點強調(diào)了廠房設(shè)施、生產(chǎn)管理、盲法操作、包裝和貼標(biāo)等的不同點。如在公用廠房和設(shè)施部分，由于對臨床試驗用藥品的毒性、效力與潛在敏感性可能未全面了解，所以更需要使交叉污染風(fēng)險最小化，推薦盡可能采用專線生產(chǎn)方式；如果沒有專線，推薦采用階段化生產(chǎn)方式。在生產(chǎn)控制方面，由于早期工藝尚未充分，可以放寬對產(chǎn)品工藝驗證的要求；但是對無菌和病毒滅活/ 去除工藝需要進(jìn)行證明，確保臨床試驗用藥品質(zhì)量安全。在設(shè)盲操作時，既要保證符合GMP的可追溯性，同時也要滿足盲法試驗不破盲的要求，因此該附錄對標(biāo)簽的管理方式也提出了詳細(xì)要求。

同時，歐盟《原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的第19章“用于臨床研究的原料藥”部分，也詳細(xì)規(guī)定了用于生產(chǎn)臨床試驗用藥品的原料藥的管理要求。該章節(jié)強調(diào)了在臨床試驗用藥品生產(chǎn)早期，原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未確定，在保障受試者安全的前體下，可以放寬對原輔料質(zhì)量控制的要求，原料藥可以只憑供應(yīng)商的檢驗報告即可采用。與工業(yè)化生產(chǎn)相比，臨床試驗用藥品的原料藥產(chǎn)量不確定性高、波動性大，因此通常不要求對產(chǎn)量的變化進(jìn)行調(diào)查。由于臨床試驗用藥品的原料藥工藝為固定僅生產(chǎn)一批，或開發(fā)過程需不斷進(jìn)行工藝變更，因此對于原料藥的工藝驗證也沒有商業(yè)化生產(chǎn)的要求。生產(chǎn)過程中的偏差，不需要調(diào)查到根本原因，只需要如實記錄。

中美歐IMP法規(guī)對比分析

總體來說，我國和歐盟的IMP要求更相似，但鑒于我國的實際情況有一些特殊考慮。例如在文件體例上，由于我國《臨床試驗用藥品（試行）》的定位為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的第13個附錄，因此對于原料藥的特殊要求融入到正文“物料”章節(jié)中，不再以類似歐盟IMP的寫作方式，將原料藥另以附錄形式來另成一篇進(jìn)行要求。在根據(jù)臨床試驗階段進(jìn)行分期要求的問題上，我國《臨床試驗用藥品（試行）》和歐盟要求一致，淡化臨床試驗分期的區(qū)別，即無論是臨床試驗早期還是確證性臨床試驗階段，臨床試驗用藥品生產(chǎn)均應(yīng)最大程度上符合GMP的通用要求，不再有區(qū)別對待；但是考慮在臨床試驗早期一些初創(chuàng)企業(yè)不具備完備GMP條件，允許其采取委托生產(chǎn)的方式進(jìn)行臨床試驗用藥品的生產(chǎn)。此外還有其他具體差異，詳見下表。

對于實施IMP后藥監(jiān)部門是否會針對臨床試驗用藥品生產(chǎn)管理進(jìn)行核查的問題，歐盟在2001/20/EC指令第15（1）款中提到，可以由被藥監(jiān)局認(rèn)可的第三方機構(gòu)進(jìn)行核查；而FDA更傾向于在生產(chǎn)場地進(jìn)行生產(chǎn)許可檢查同時進(jìn)行臨床試驗用藥品檢查。 我國《臨床試驗用藥品（試行）》中未涉及檢查的內(nèi)容，但是在《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》（2022年1月1日施行）中規(guī)定研制現(xiàn)場核查“必要時，可前溯至研究立項、處方篩選、工藝優(yōu)化等研究內(nèi)容”。

綜上，我國新發(fā)布的《臨床試驗用藥品（試行）》填補了監(jiān)管法規(guī)體系的空白，其在適用范圍和管理要求等方面與歐美法規(guī)有很多相似之處，同時結(jié)合我國國情也存在一定特殊考慮。該附錄的正式施行，將推動臨床試驗用藥品生產(chǎn)規(guī)范化，同時兼顧了臨床試驗用藥品的特殊需求，規(guī)范臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，保護(hù)臨床受試者的權(quán)益，保障臨床試驗的質(zhì)量。

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WHO的IMP法規(guī)要求

1996年，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了Technical Report Series 863附錄7《人用臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，該附錄強調(diào)了臨床試驗用藥品生產(chǎn)的通用要求，包括質(zhì)量保證、驗證、投訴、召回、人員、廠房和設(shè)施、物料、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、發(fā)運、退回和銷毀等方面。其表述內(nèi)容和歐盟IMP的要求基本相同，突出強調(diào)了文件管理的內(nèi)容，具體包括生產(chǎn)訂單、產(chǎn)品檔案、標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、包裝、標(biāo)簽、重新貼標(biāo)簽、設(shè)盲編碼等要求。

由于WHO對COVID-19治療藥物進(jìn)行檢查需要新的指導(dǎo)原則，WHO第55次藥物制劑專家委員會（ECSPP）同意了預(yù)認(rèn)證-檢查小組(PQT INS)提出的緊急修訂臨床試驗用藥品GMP指南的提案。2020年底，WHO發(fā)布臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范草案，該草案是對1996年版IMP的更新，于2021年1月開始公開征求意見。該草案共18個板塊，涵蓋了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理全過程，涉及的具體領(lǐng)域包括質(zhì)量管理、確認(rèn)和驗證、外包活動、自檢和質(zhì)量審核以及人員培訓(xùn)。同時，場地、設(shè)備、儀器和材料、文件記錄、加工和工藝設(shè)計、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等相關(guān)考慮因素也包含在指南草案中。修訂該指南的主要目的，是為了其與當(dāng)前國際上對GMP的期望和趨勢保持一致，并與其他國際指南中的原則保持一致。因此，具體內(nèi)容和歐盟要求保持一致，但是并未和FDA一樣對臨床試驗用藥品有Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期分期的要求。

需要注意的是，WHO作為一個國際協(xié)調(diào)機構(gòu)，還負(fù)責(zé)對各個國家的藥品監(jiān)管機構(gòu)進(jìn)行評估和指導(dǎo)，其中WHO的NRA（National Regulate Assessment）評估項目中CT01.04指標(biāo)要求“臨床試驗用產(chǎn)品符合臨床試驗用產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的法律條款、法規(guī)和指南”。而在2014年WHO對我國的評估中，我國藥品監(jiān)管法規(guī)中缺少該部分內(nèi)容。因此，我國新發(fā)布的《臨床試驗用藥品（試行）》，填補了該項法規(guī)空白，也標(biāo)志著我國藥品監(jiān)管更加成熟完善。

（楊森中國注冊部CMC高級經(jīng)理 許丹，本文經(jīng)DIA中國藥品法規(guī)事務(wù)社區(qū)核心成員審閱）

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