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2023年，全球醫(yī)藥研發(fā)活動呈現(xiàn)復蘇態(tài)勢，投資和創(chuàng)新療法的熱度持續(xù)高漲。

根據(jù)IQVIA艾昆緯研究所的報告，2023年全球生物制藥領(lǐng)域的投融資總額反彈至720億美元，并購額躍升至1400億美元，顯示出投資者和創(chuàng)新者對未來療法的堅定信心。其中，涉及中國醫(yī)藥企業(yè)的交易備受矚目，主要集中在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域。

研究發(fā)現(xiàn)，盡管整體上臨床試驗啟動數(shù)量有所下降，但新興生物制藥公司（EBP）在臨床試驗中的參與度顯著提高，這可能預示著行業(yè)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變和新興企業(yè)的崛起。

值得注意的是，中國藥企啟動的臨床試驗數(shù)量不斷提高，管線份額已從十年前的3%上升到28%，中國已成為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的重要引擎。

生物醫(yī)藥投融資規(guī)模反彈

>>生物醫(yī)藥投融資水平在2022年從疫情前期的高位急劇放緩后，于2023年出現(xiàn)反彈。

>>雖然交易項目數(shù)量下降，但高關(guān)注度和高價值交易表明，投資者和創(chuàng)新者對下一代療法表現(xiàn)出濃厚的興趣。

>>人工智能、機器學習及其他高級分析技術(shù)在生命科學領(lǐng)域的應用越來越多，相關(guān)交易集中在藥物發(fā)現(xiàn)和患者群體識別等領(lǐng)域。

統(tǒng)計顯示，生物制藥行業(yè)投融資總額從2022年的610億美元反彈至2023年的720億美元，但是仍遠低于2021年的水平；并購交易總額則從2022年的780億美元躍升至1400億美元，而交易價值中位數(shù)則連續(xù)第二年下滑。2023年，在已披露的20億美元以上的并購交易中，與ADC有關(guān)的頭部交易和并購活動占47%，此類交易占腫瘤領(lǐng)域相關(guān)交易的 85%。

涉及中國藥企的交易備受矚目

2023年與中國藥企有關(guān)的交易共318宗。其中，抗腫瘤藥物是交易重點，占中國藥企交易活動的46%；形成對比的是，全球腫瘤領(lǐng)域相關(guān)交易占總交易的31%。傳染病領(lǐng)域藥物占中國藥企交易活動的7%，而神經(jīng)領(lǐng)域藥物則占中國藥企交易活動的5%，與全球交易數(shù)據(jù)相近（上述兩領(lǐng)域交易分別占整體交易的8%和6%）。

涉及中國藥企最值得注意的已披露交易主要集中在ADC領(lǐng)域：衛(wèi)材和百力司康之間的合作帶來了20億美元的交易額，BioNTech和映恩生物的交易額有望超過15億美元，默克子公司Merck Healthcare與恒瑞醫(yī)藥的合作總額或?qū)⒏哌_14億歐元。

涉及AI交易額增長迅猛

2023年生命科學領(lǐng)域涉及人工智能（AI）、機器學習（ML）以及高級分析技術(shù)的交易額超過120億美元，是前兩年的兩倍多，每筆交易的平均金額從前三年的2700萬美元躍升至9800萬美元。約43%的AI交易涉及腫瘤領(lǐng)域。

該領(lǐng)域的最大交易發(fā)生在賽諾菲和英國AI公司Exscientia之間，雙方共同在腫瘤及免疫學領(lǐng)域開發(fā)15種候選新藥，這筆交易價值高達52億美元。其他交易包括：Moderna和Imatics NV的腫瘤療法交易，價值18億美元；羅氏和Shape Therapeutics合作，共同開發(fā)針對阿爾茨海默病、帕金森病和罕見病領(lǐng)域某些靶標的基因療法，交易額達30億美元。

據(jù)美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布的數(shù)據(jù)，2021年有超過100份藥物和生物制劑申請采用了AI、ML和其他高級分析技術(shù)。由此，F(xiàn)DA在2023年5月發(fā)表了一份面向利益相關(guān)方的文件，來討論藥物和生物制劑開發(fā)中AI/ML的使用。

臨床試驗重點轉(zhuǎn)移

>>2023年，臨床試驗啟動速度已低于新冠疫情前水平，新冠相關(guān)藥物臨床試驗減少，研究重點有所轉(zhuǎn)移。

>>中國藥企啟動的臨床試驗大幅增加。

>>腫瘤、免疫、代謝/內(nèi)分泌、神經(jīng)四大類疾病，占臨床試驗啟動數(shù)的79%，降幅小于其他疾病。

2023年全球臨床試驗啟動放緩，與2022年相比下降了15%；與2021年相比下降了22%，減少了1377項。其中32%的下降是由于新冠相關(guān)藥物臨床試驗減少。剔除新冠疫情因素，臨床試驗啟動數(shù)量也已放緩至疫情前水平以下。Ⅰ期臨床試驗數(shù)量下降最為明顯，同比減少了19%；Ⅱ期臨床試驗數(shù)量同比減少了11%；Ⅲ期則同比減少15%。

新冠疫情不再主導研發(fā)趨勢

EBP公司開展的臨床試驗數(shù)量受新冠疫情影響較為明顯，因為EBP公司已啟動的新冠相關(guān)藥物臨床試驗多于大型藥企。

EBP公司的新冠藥物相關(guān)臨床試驗啟動數(shù)量在2023年減少了66%，降至152項；而大型藥企減少了80%， 僅啟動了37項試驗。

EBP公司的非新冠藥物相關(guān)臨床試驗減少了416項，同比下降了13%，減少的多數(shù)是較早階段的臨床試驗。大型藥企的非新冠藥物相關(guān)試驗有更大幅度的下降，2023年的試驗啟動數(shù)量比2021年減少了524項，同比下降22%， 與整體降幅相同。

大型藥企的試驗啟動數(shù)減少，有一半以上與多中心臨床研究項目計劃的減少有關(guān)。

此外，大型藥企正在延緩或根本不授予產(chǎn)品許可權(quán)，以管理投資風險。這在更多EBP公司發(fā)起的臨床試驗中表現(xiàn)得尤為明顯， 這些項目沒有大型藥企的合作。

28%的臨床試驗由中國藥企啟動

中國藥企在臨床研發(fā)中的參與度不斷提高。2023年，中國藥企啟動了657項臨床試驗，在全球臨床試驗啟動數(shù)量中的占比已從2008年的1%、2013年的3%升高至28%；啟動臨床試驗的公司從2008年的993家增長至2023年的2357家，但是平均每家公司的試驗數(shù)目減半。

歐洲藥企臨床試驗啟動數(shù)量占比已從2013年的38%下降至2023年的23%，約為美國藥企的2/3。 而在2013年之前，歐洲藥企啟動數(shù)量多于美國藥企。

日本藥企臨床試驗啟動數(shù)占比已從2013 年的11%下降至4%。

韓國擁有一些包括仿制藥和生物類似藥在內(nèi)的藥企，隨著他們的臨床試驗啟動數(shù)占比升高，這些公司在多個領(lǐng)域市場的重要性不斷增加。

越來越多的中國藥企活躍于國際市場，27%的藥企在臨床試驗中（可能包括國外合作伙伴）納入了中國以外的試驗點。僅在國內(nèi)進行臨床試驗的公司，平均每年每家公司啟動1~2項試驗；而有國際臨床試驗的公司，每年每家平均有4~5項， 說明國際化程度與企業(yè)開展臨床試驗數(shù)量的增長和成熟度有關(guān)。

與整個行業(yè)相比，中國藥企更關(guān)注早期階段的試驗，因為位于中國的研究中心是全球早期臨床試驗的重要地點。

腫瘤、免疫、代謝/內(nèi)分泌、神經(jīng)四大類疾病相關(guān)臨床試驗，占臨床試驗啟動總數(shù)的79%，下降幅度小于其他疾病。

腫瘤領(lǐng)域仍是管線重點，占44%，共2143項試驗，比2022年下降了3%；免疫領(lǐng)域相關(guān)臨床試驗占14%，下降了7%；神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域占比10%，下降了26%，包括針對罕見病以及較大型人群的研究；心血管疾病領(lǐng)域占比5%，下降了7%。新型腫瘤作用機制，尤其是細胞和基因療法、ADC和多特異性抗體，已占抗腫瘤藥物臨床試驗的25%。

2023年肥胖領(lǐng)域相關(guān)臨床試驗比2022年增長了68%，與五年前相比幾乎翻了1倍，包括124種在研藥物，其中40%為GI P/GLP胰高血糖素樣肽受體激動劑，46%為在研口服制劑。

神經(jīng)領(lǐng)域研究重點是阿爾茲海默病、帕金森病和癲癇，以及一系列通常很罕見的其他疾病。2023年的抗抑郁癥藥物相關(guān)臨床試驗啟動數(shù)比疫情前降低了25%。

從新冠到其他感染疾病，傳染病相關(guān)藥物臨床試驗數(shù)量均放緩至新冠疫情前水平以下，抗菌藥臨床試驗啟動數(shù)量也顯著減少。

新藥獲批數(shù)量回升

>>2023年，全球范圍上市了共69種新活性物質(zhì)（NAS），比前一年多6種，回到新冠疫情前水平。

>>過去五年，中國上市的NAS數(shù)量不斷上升，僅次于美國。

>>首創(chuàng)新藥持續(xù)涌現(xiàn)，2023年批準了6種細胞和基因治療創(chuàng)新藥物。

過去五年，全球共上市362種NAS，使近20年獲批NAS總數(shù)達到942種。腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫領(lǐng)域相關(guān)藥物在新品中的占比不斷增加，在362個產(chǎn)品中占56%，共計204個；而在 2014—2018年期間， 這三大類藥物僅占上市新藥總數(shù)的43%，共計105個。在傳染病領(lǐng)域，包括抗細菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生蟲治療等，以及用于艾滋病、埃博拉病毒感染等的新型療法，在最近十年間上市藥物占NAS的11%。

過去十年里，共有201種抗腫瘤新藥上市，包括細胞和基因療法（11種），以及 ADC（12種）和雙特異性抗體（9種）等創(chuàng)新機制；有68種神經(jīng)領(lǐng)域藥物上市。2023年上市的新藥包括用于治療龐貝病、弗里德賴希共濟失調(diào)、瑞特綜合征和杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥等罕見病的藥物。

在中國上市的NAS數(shù)量顯著增加。在過去五年，美國有267種NAS上市，中國有192種上市，僅次于美國，超越了歐盟四國（德國、法國、西班牙、意大利）和英國NAS上市總和（182種）。

2019年開始，每年更新一次的國家醫(yī)保藥品目錄，是鼓勵跨國公司在中國申報新藥的因素之一。在這些年里， 全球上市的新藥陸續(xù)進入中國。

雖然中國批準的NAS數(shù)量不斷上升，但其他國家和地區(qū)卻沒有越來越多的NAS上市，這既反映出中國醫(yī)藥創(chuàng)新的成果，也體現(xiàn)了NAS跨國上市的壁壘減少和中國激勵措施的增加。

在美國上市的藥物與歐洲一些國家藥物的可及性之間存在越來越大的差距：過去五年，美國上市的113種藥物（42%）未在歐洲上市，而僅有11種（6%）歐洲上市新藥未在美國上市。

首創(chuàng)新藥持續(xù)涌現(xiàn)，包括2023年上市的6種細胞和基因療法，以及更年期、神經(jīng)領(lǐng)域和腫瘤領(lǐng)域的首創(chuàng)新藥。

臨床開發(fā)生產(chǎn)力繼續(xù)提升

>>醫(yī)藥行業(yè)臨床開發(fā)生產(chǎn)力提高，主要得益于成功率的提高：成功率從歷史低位升高至自2018年以來的最高水平。

>>2023年，臨床試驗復雜性增加，回到了2020年的水平。

>>試驗周期下降，而啟動后續(xù)臨床試驗之前的“空白期”則增加，導致藥物整體研發(fā)時間增加。

臨床開發(fā)生產(chǎn)力——成功率、試驗復雜性和周期的綜合指標，在2022年和2023年反彈，逆轉(zhuǎn)了之前10年下行的趨勢。

臨床試驗成功率提高推動開發(fā)生產(chǎn)力提升

具體來說，2023年，臨床開發(fā)生產(chǎn)力達到了17.4的指數(shù)水平（2010年的基準為20），并繼續(xù)從2020年的低位12.8反彈。

生產(chǎn)力的提高主要緣于臨床試驗成功率的提高——綜合成功率從2022年的5.8%升高至2023年的10.8%，幾乎翻了一倍。隨著Ⅰ期、Ⅲ期臨床試驗和監(jiān)管評審的綜合成功率提高，腫瘤和罕見病的臨床試驗成功率顯著提高。

試驗復雜性指數(shù)在2022年急劇下降至5.7后，2023年恢復到了2020年的水平，為6.4。開展罕見病和腫瘤藥物臨床試驗的國家以及臨床研究中心越來越少，是總體復雜性降低的主要原因。臨床試驗中的平均國家數(shù)量一直在降低，尤其是Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究階段；甚至在后期臨床研究階段也出現(xiàn)了明顯僅在單一國家開展試驗的轉(zhuǎn)變，或是在國際多中心試驗中合理調(diào)整至較少國家進行試驗。

影響臨床開發(fā)生產(chǎn)力的另一項關(guān)鍵要素是周期：臨床試驗周期下降，而啟動后續(xù)臨床試驗之前的“空白期”則增加了，導致新藥整體研發(fā)時間增加。過去四年，有19種藥物在其專利期還不滿五年就成功上市，而2014—2019年的六年期間這一數(shù)量只有8種。

試驗周期在最近四年里基本保持不變，反映出針對較罕見疾病招募患者存在困難，治療后的隨訪期較長，盡管某些試驗速度比歷史常規(guī)水平快得多。

在加速審評審批制度下，新藥中位開發(fā)周期總體加快了2~4年，生物制劑、孤兒藥等藥品的中位總體開發(fā)周期通常更短。這類藥物在上市新藥中占有越來越大的比重。

EBP公司在單一國家開展的臨床試驗多于大型藥企

過去三年啟動的新藥臨床試驗中，在單一國家開展的試驗數(shù)量相對于總試驗數(shù)量的比例因公司類型和試驗階段而異。

EBP公司開展的Ⅰ期臨床試驗中，有接近80%的試驗在單一國家開展，而大型藥企這一占比僅為43%；EBP公司開展的Ⅱ期臨床試驗有40%在單一國家開展，而只有14%的大型藥企如此；在Ⅲ期臨床試驗中，EBP公司的這一占比為18%，大型藥企則為2%。

2023年，EBP公司啟動的臨床試驗有30%為中國藥企發(fā)起，其中只有1/4在中國之外運行試驗。大型藥企如在單一國家開展試驗，則主要在美國進行。

申辦方在多大程度上可以合理地選擇在哪些國家進行試驗，受到目標疾病流行率和監(jiān)管要求的限制。監(jiān)管者對于納入受試者有復雜的要求，尤其是在臨床試驗后期。發(fā)達國家的監(jiān)管部門已在更詳盡地審查在單一國家開展的臨床試驗。

高效生產(chǎn)力的促進因素

申辦方正在采用一系列提高效率的策略和方法，來應對療法和監(jiān)管的變化和機遇。

大型藥企通常在更多的國家和地區(qū)進行試驗，以優(yōu)化臨床試驗布局。

臨床試驗設計策略不斷優(yōu)化，去中心化仍是試驗活動的一個穩(wěn)定特征。

各國藥品監(jiān)管機構(gòu)通常會積極進行變革，以優(yōu)化藥品審批的透明度、靈活性、協(xié)同化、速度和簡化等事宜。但是在有些國家和地區(qū)，能力限制延遲了方法的統(tǒng)一實施。

近年來，藥物開發(fā)監(jiān)管環(huán)境演變加速，如歐盟實行臨床試驗法規(guī)（CTR）、中國藥監(jiān)部門加入ICH，以及臨床試驗指南的編寫修訂持續(xù)進行等。

中國和歐盟的藥品監(jiān)管機構(gòu)一直重視提高透明度，但是歐盟仍面臨一些復雜性挑戰(zhàn)，導致臨床試驗文件檔案透明度降低。

美國FDA仍然被認為最注重靈活性以實現(xiàn)藥物創(chuàng)新；中國、英國和歐盟則建立快速通道并接受新的試驗設計，增加對創(chuàng)新方法的指導和開發(fā)。

中國轉(zhuǎn)化實施ICH指導原則，與FDA和EMA（歐洲藥品管理局）指南協(xié)同化，但整體上協(xié)同性仍有提升空間。歐盟CTR設定了雄心勃勃的協(xié)同化目標，但由于能力限制，實施時可能遇到挑戰(zhàn)。美國仍然在提供最快速的決策，而英國則在集中分配資源之后， 在2023年下半年實現(xiàn)了臨床試驗評估積壓工作的快速清理。

歐盟CTR的轉(zhuǎn)變在一些歐洲國家造成了新藥上市放緩，但是在流程簡化方面取得了進展。

大型藥企調(diào)整臨床試驗地布局

大型藥企通常在更多的國家和地區(qū)開展臨床試驗，以優(yōu)化臨床試驗布局。將過去三年大型藥企臨床試驗開展數(shù)量最高的10個國家與2014—2016年數(shù)據(jù)進行比較，可以看出臨床試驗的地域分配發(fā)生了重大變化。在美國以及全球開展的臨床試驗中，非裔和西班牙裔患者的納入率越來越低，這反映了臨床試驗地域范圍不斷變化所帶來的挑戰(zhàn)，以及藥企綜合規(guī)劃臨床試驗的必要性。

最近三年，大型藥企在美國啟動的臨床試驗最多，約占所有階段臨床試驗總數(shù)的13%，這種情況在過去十年間保持了相對穩(wěn)定。此外，臨床試驗主要在中國、西歐、加拿大、日本和澳大利亞開展，中國增長最快，Ⅰ期~Ⅲ期臨床試驗變化率均超過50%。西班牙、日本和澳大利亞在這十年間，各試驗階段的相對利用率也出現(xiàn)了8%~39%的增幅；英國、德國和法國則降低了29%。

總體而言，這些結(jié)果表明大型醫(yī)藥公司重視國家、研究中心和試驗對象分析，以便優(yōu)化臨床試驗地分配和提高生產(chǎn)力。

臨床試驗設計策略繼續(xù)優(yōu)化

臨床試驗設計策略，包括采用預測性生物標志物、真實世界證據(jù)、單臂試驗以及組合階段試驗結(jié)果，從而幫助縮短新藥研發(fā)周期。自2020年以來，新型臨床試驗設計平均占臨床試驗總數(shù)的18%。以腫瘤領(lǐng)域為首，有超過29%的臨床試驗采用新型設計。這些研究雖然會導致初期開發(fā)放緩，但是能實現(xiàn)更快、更大的總體性成功。

去中心化仍是臨床試驗活動的一個穩(wěn)定特征。在2021年達到頂峰之后，目前藥企采用去中心化臨床試驗的速度有所放緩。

AI驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)更加成熟，進入后期臨床試驗階段的藥物增加，同時出現(xiàn)了發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物新適應證的例子，AI將進一步用于發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)。

?（艾昆緯供稿） 

(責任編輯：陸悅)