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新冠肺炎疫情下，危重患者急需治療藥物，業(yè)內(nèi)呼喚實施同情給藥救治患者。實際上，早在2017年，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中已明確“支持拓展性臨床試驗”。新修訂《藥品管理法》對拓展性臨床試驗制度進行重新設(shè)計，第二十三條規(guī)定：“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者。”如何使第二十三條規(guī)定落地，一直以來是業(yè)界關(guān)注的問題。

一、什么是同情用藥制度？

藥物同情使用（Compassionate use），又稱擴大使用（Expanded access）或批準(zhǔn)前使用（Pre-approval access），即尚處于研究階段藥物在臨床試驗外給予患有嚴(yán)重或威脅生命疾病的患者使用。同情使用藥品涉及廣泛的治療領(lǐng)域，包括HIV/AIDS、其他感染性疾病、癌癥、罕見病以及心血管疾病等。

在美國和歐盟法律法規(guī)中，均明確規(guī)定了藥物同情使用條款。同情使用在多數(shù)情況下由臨床試驗發(fā)起人或醫(yī)生根據(jù)患者病情提出申請，其主要目的是使用尚處研究階段的藥物對患者進行診斷、治療，而不是以獲取臨床試驗數(shù)據(jù)為主要目的。藥物同情使用與藥物臨床試驗的區(qū)別在于，參與同情使用的患者一般不符合臨床試驗入組條件，或在臨床試驗結(jié)束后需要繼續(xù)使用藥物。

藥物同情使用是監(jiān)管機構(gòu)保護和促進公眾健康理念的集中體現(xiàn)，是從保護危重患者利益出發(fā)的靈活制度設(shè)計。由于研究用藥物尚未獲得批準(zhǔn)上市，在危重患者中使用存在一定的風(fēng)險，也涉及倫理問題，因此，應(yīng)對藥物同情使用的適用范圍、原則和程序作出明確規(guī)定。

二、美國的藥物同情使用制度

起源與法律依據(jù)

在美國的法律法規(guī)中，“同情使用”稱為“擴大使用”（Expanded use）。該制度始于20世紀(jì)70年代初期，允許在治療嚴(yán)重、威脅生命的疾病時使用研究用藥物。1987年，美國食品藥品管理局（FDA）正式建立治療性IND機制，若某藥物已完成臨床試驗，則可以申請治療性IND。1997年《食品藥品管理現(xiàn)代化法案》（FDAMA）對《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》（FDC&A）修訂，規(guī)定了擴大使用的三種情形，即緊急情況擴大使用、單個患者同情使用、治療性IND申請。

嚴(yán)重疾病或狀況的患者希望通過擴大使用途徑獲得尚處研究階段的藥物的診斷、監(jiān)測和治療，應(yīng)滿足下列條件：①患者和處方醫(yī)生均希望參加擴大使用；②沒有合適或滿意的替代療法；③使用藥物的預(yù)期風(fēng)險不高于疾病或狀況的預(yù)期風(fēng)險；④FDA確認在特定情況下使用有充分的風(fēng)險獲益證據(jù)；⑤不會影響支持上市許可的臨床試驗；⑥發(fā)起人或者研究者提交符合法律規(guī)定的研究用藥物的臨床方案；⑦患者無法獲得其他研究用藥物或者參加臨床試驗。

2016年12月，《21世紀(jì)治愈法案》對擴大使用/同情使用增加了新的規(guī)定，要求藥物的制造商在網(wǎng)站公開發(fā)布同情使用藥物計劃，以便促進病危或急需治療的患者參加同情使用，但只有符合標(biāo)準(zhǔn)的患者允許加入計劃。

同情用藥的申請與審評

藥物同情使用的申請方式有兩種，即由發(fā)起人（制造商）或研究者單獨遞交同情使用IND或在已有IND中補充提交同情使用方案。醫(yī)生（研究者）提出申請，則應(yīng)按照要求填寫申請表，并獲得研究用藥物制造商的授權(quán)信。同情用藥還應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會的批準(zhǔn)，并獲得患者的知情同意。

同情使用申請由FDA的藥品審評與研究中心（CDER）或生物制品審評與研究中心（CBER）審批，與臨床試驗的默示許可批準(zhǔn)方式相同，F(xiàn)DA收到擴大使用IND申請30日后擴大使用生效或FDA更早通知申請人允許擴大使用后生效。對于緊急情況，可以通過電話、傳真等其他電子方式提出申請，F(xiàn)DA官員可在電話中授權(quán)緊急使用。

同情使用中的責(zé)任與義務(wù)

FDA規(guī)定的藥物臨床試驗中發(fā)起人和研究者的責(zé)任同樣適用于同情使用。完整的藥物分發(fā)記錄和完整、準(zhǔn)確的病歷記錄應(yīng)保存至藥品的上市許可批準(zhǔn)后兩年，若藥物未申請上市或未獲許可，病歷記錄保留至試驗終止和得到FDA通知后兩年。發(fā)起人負責(zé)向FDA提交IND安全報告和年度報告。

同情使用藥物的收費

發(fā)起人（制造商）可以對使用藥物的患者收費，收取的費用包括原材料、人力、設(shè)備等其他生產(chǎn)成本和運輸成本及監(jiān)督同情使用IND和方案的成本等其他管理費用。但收費必須事先取得FDA的收費批準(zhǔn)，收費期限為獲得收費授權(quán)的1年內(nèi)，到期可以申請延長期限。FDA可以撤銷書面收費授權(quán)。發(fā)起人也可以主動選擇免費提供研究用藥物。

FDA的同情用藥批準(zhǔn)情況

根據(jù)美國FDA官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)計算，CDER在2009~2018年間共收到10751份（平均每年約1075份）藥物同情使用申請，其中10696份申請獲批，批準(zhǔn)率約為99.5%。

三、歐盟的藥物同情使用制度

同情使用的法規(guī)依據(jù)

歐盟Reg. 726/2004法規(guī)第83條規(guī)定了研究用藥物的同情使用條款。通常情況下，歐盟藥品上市必須經(jīng)過監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)，同情使用情況除外。

同情使用的患者應(yīng)為患有慢性或嚴(yán)重衰弱性、威脅生命的疾病患者，且使用已批準(zhǔn)上市藥品無法獲得滿意的治療。同情使用的藥物應(yīng)是正在提交上市許可申請的藥物或者正在進行臨床試驗的藥物。

同情使用的申請與審批

患者為了參與同情使用項目，首先需要向醫(yī)生申請。通常，患者使用未批準(zhǔn)藥物的首要途徑是通過參與臨床試驗。醫(yī)生首先建議患者了解本國是否有可參與的合適的臨床試驗。如果情況允許，醫(yī)生應(yīng)向患者所在國監(jiān)管機構(gòu)申請，并為患者尋求最合適的同情使用項目。

在歐盟成員國，同情使用申請一般由醫(yī)生向各成員國監(jiān)管機構(gòu)提出，經(jīng)批準(zhǔn)后允許同情使用，同時通知歐洲藥品管理局（EMA）。成員國監(jiān)管機構(gòu)保留同情使用項目中用藥患者的登記冊，并建立患者或者醫(yī)生藥物不良事件報告系統(tǒng)。EMA的人用藥品委員會（CHMP）僅對成員國提供建議，包括同情使用的條件、患者對象和分發(fā)使用藥物等。

EMA在官方網(wǎng)站上發(fā)布已被CHMP認可的同情使用的藥物目錄，該目錄還包括CHMP的建議，如適用的患者以及如何使用藥物。

其他獲得未批準(zhǔn)藥物的方式

醫(yī)生也可以直接向制造商提出請求以獲得研究用藥物，患者應(yīng)在醫(yī)生的直接指導(dǎo)下使用藥物。在歐盟通常稱之為以特定患者為基礎(chǔ)的治療(named-patient basis)，不應(yīng)與同情使用項目混淆。在這種情況下，負責(zé)治療的醫(yī)生應(yīng)直接與制造商聯(lián)系，制造商保存提供藥品的記錄，不需要審批。

四、對疫情背景下我國臨床試驗拓展使用的思考

我國的同情給藥制度與美國歐盟制度的差異

新修訂《藥品管理法》第二十三條可以理解為中國的“同情給藥制度”，與美國和歐盟的制度相比，制度目標(biāo)相同，都是對正在開展臨床試驗的、用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，允許在臨床試驗之外使用。

但與美國和歐盟的制度相比有四點不同。第一，我國的拓展性臨床試驗未設(shè)置國家藥品監(jiān)督管理局的審批程序，僅經(jīng)倫理審查通過后即可實施；第二，拓展性臨床試驗的申請人未明確規(guī)定，但根據(jù)僅限于開展臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)使用，可以理解為臨床試驗機構(gòu)內(nèi)醫(yī)生提出或患者向醫(yī)生提出申請；第三，使用地點限制，僅可以在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者；第四，對藥物同情使用的申請程序和收費等操作層面的問題尚未有官方文件出臺。

應(yīng)明確拓展性臨床試驗相關(guān)具體規(guī)定

由于拓展性臨床試驗不需要國家藥監(jiān)局審批，理論上不需要國家藥監(jiān)局單獨出臺相關(guān)文件。但考慮到拓展性臨床試驗中的數(shù)據(jù)有可能用于支持該藥物全生命周期風(fēng)險獲益評價，不是單獨給患者臨床使用，建議由國家衛(wèi)健委與國家藥監(jiān)局共同對拓展性臨床試驗條件、申請程序、倫理審查、知情同意、患者登記、數(shù)據(jù)使用、收費、不良反應(yīng)報告等作出明確的規(guī)定。

面對新冠肺炎疫情，一批有潛力的藥物正在臨床試驗當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)鼓勵符合拓展性臨床試驗條件的申請人或持有人開展拓展性臨床試驗，并通過官方媒體、社會媒體和企業(yè)網(wǎng)站等公布聯(lián)系方式，便于危重患者尋求可用的拓展性臨床試驗機會。

拓展性臨床試驗實施過程中的風(fēng)險控制

疫情背景下，危重患者對有前景治療藥物的迫切需求客觀存在，拓展性臨床試驗可以說給危重患者提供了最后一根救命稻草的機會，同時患者也面臨風(fēng)險。從目前醫(yī)學(xué)專家對新冠肺炎的判斷，這是一種類似流感的自限性疾病，與癌癥等危重疾病不同。拓展性臨床試驗開展過程中，醫(yī)生根據(jù)患者情況做出決策承擔(dān)一定的風(fēng)險，用藥的患者也應(yīng)當(dāng)?shù)玫綉?yīng)有的風(fēng)險警示并承擔(dān)一定的風(fēng)險。疫情狀態(tài)下，臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)建立明確的患者知情同意、倫理審查、動態(tài)監(jiān)測、隨時叫停的風(fēng)險控制程序十分重要。（作者單位：沈陽藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院）

(責(zé)任編輯：申楊)