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　　新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）強(qiáng)化了對受試者的保護(hù)，要求申辦者建立臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系，優(yōu)化安全性信息報(bào)告的流程。這將對申辦者的藥物警戒體系建設(shè)與藥物警戒活動(dòng)的具體執(zhí)行（如收集評價(jià)藥物安全信息）帶來深遠(yuǎn)影響。對藥物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理是藥物警戒體系的核心工作，包括了從安全性信息的收集、評估，風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)以及采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管控措施等多個(gè)環(huán)節(jié)。能否對藥物的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行良好的管控是申辦者藥物警戒體系的質(zhì)量體現(xiàn)。

　　目前針對上市后藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理，我國藥品監(jiān)督管理部門已經(jīng)作出了明確要求。例如，《藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》要求藥品上市許可人應(yīng)持續(xù)開展藥品風(fēng)險(xiǎn)獲益評估。但對上市前產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)管理，2003版GCP并未作出明確要求。2003版GCP僅強(qiáng)調(diào)了申辦者對嚴(yán)重不良事件的上報(bào)和溝通義務(wù)，導(dǎo)致部分申辦者僅關(guān)注嚴(yán)重不良事件的上報(bào)時(shí)限和上報(bào)部門等操作層面問題，而對及早發(fā)現(xiàn)安全信號 （如對收集到的安全性信息及時(shí)分析與評估），及時(shí)確認(rèn)試驗(yàn)藥物風(fēng)險(xiǎn)等缺少足夠的認(rèn)識。為解決以上問題，新版GCP中對申辦者提出了明確要求。

　　迎接新版GCP的到來，申辦者的藥物警戒工作需要進(jìn)行以下準(zhǔn)備。

　　構(gòu)建試驗(yàn)期間藥物安全評估能力

　　新版GCP第四十七條明確，申辦者負(fù)責(zé)藥物試驗(yàn)期間試驗(yàn)用藥品的安全性評估。申辦者應(yīng)當(dāng)將臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的可能影響受試者安全、可能影響臨床試驗(yàn)實(shí)施、可能改變倫理委員會同意意見的問題，及時(shí)通知研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門。

　　1.安全性評估的含義

　　針對臨床試驗(yàn)中的安全性評估，筆者認(rèn)為包含兩層含義：一是針對收集到的個(gè)例安全性報(bào)告做出事件層級的嚴(yán)重性、相關(guān)性和預(yù)期性的判斷，另一層含義就是要整體關(guān)注試驗(yàn)藥物在臨床前、臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)，以及同類產(chǎn)品公開的數(shù)據(jù)，及早發(fā)現(xiàn)并評估安全性信號，確認(rèn)有無新的藥物不良反應(yīng)和重要風(fēng)險(xiǎn)。這不僅是新版GCP的要求，同時(shí)也是更新研究者手冊和撰寫藥物研發(fā)期間安全性更新報(bào)告的重要技術(shù)依據(jù)。

　　2.陽性對照藥的安全性評估也需關(guān)注

　　此外，第四十七條里談到是“試驗(yàn)用藥品”，雖然在操作過程中申辦者很難根據(jù)現(xiàn)有的信息對陽性對照藥作出全面的安全性評估，但申辦者應(yīng)該關(guān)注陽性對照藥相關(guān)的安全警示和說明書變化，如果有安全性信息的重大變更，應(yīng)按法規(guī)要求與相關(guān)方及時(shí)溝通。

　　3.完善體系提升安全性評估能力

　　目前，不同規(guī)模的申辦者根據(jù)藥品的不同開發(fā)階段，可能選擇自己搭建完整的藥物警戒體系，也可能將上述工作內(nèi)容全部或部分外包給藥物警戒服務(wù)供應(yīng)商，以完成全部安全性信息的收集分析和醫(yī)學(xué)評估工作。無論選擇哪種形式，申辦者都需要進(jìn)一步關(guān)注自己或供應(yīng)商安全性信號的管理及醫(yī)學(xué)評估能力，配備相應(yīng)的人員，完善臨床試驗(yàn)中安全性信號發(fā)現(xiàn)和后續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)管理流程，改變目前可能存在的“重嚴(yán)重不良事件報(bào)告，輕整體安全性評估”（重合規(guī)、輕警戒）的現(xiàn)象，以滿足新版GCP的要求。

　　增強(qiáng)試驗(yàn)期間藥物安全風(fēng)險(xiǎn)防控意識

　　1.臨床試驗(yàn)全程關(guān)注安全風(fēng)險(xiǎn)

　　臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)階段，申辦者應(yīng)當(dāng)按新版GCP第四十三條要求，在擬定臨床試驗(yàn)方案時(shí)，確保有足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持方案設(shè)計(jì)。

　　在試驗(yàn)執(zhí)行過程中，申辦者可以按照新版GCP第三十六條要求，建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，以定期評價(jià)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況，包括安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點(diǎn)數(shù)據(jù)，持續(xù)關(guān)注安全性風(fēng)險(xiǎn)。

　　在試驗(yàn)全程中，申辦者應(yīng)按新版GCP第三十七條要求，向研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供試驗(yàn)方案和最新的研究者手冊。申辦者勢必需要定期對安全性信息進(jìn)行分析總結(jié)，及時(shí)更新研究者手冊中安全性信息相關(guān)章節(jié)。

　　2.有效溝通防控風(fēng)險(xiǎn)

　　針對風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)論，有效的信息溝通是風(fēng)險(xiǎn)防控的重要措施。臨床試驗(yàn)過程中有關(guān)安全性信息的報(bào)告和溝通涉及多個(gè)細(xì)節(jié)，而這些細(xì)節(jié)在方案中往往不能詳述。如果申辦者能準(zhǔn)備一份“安全監(jiān)測計(jì)劃”，將臨床試驗(yàn)中個(gè)例安全性報(bào)告處理及遞交，向研究者反饋“可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)”和DSUR等流程詳細(xì)說明，將會提高安全信息溝通效率。

　　夯實(shí)基礎(chǔ)，細(xì)化個(gè)例安全性數(shù)據(jù)處理全流程

　　新版GCP不僅僅會影響到申辦者建立藥物警戒體系的策略，對需要關(guān)注的安全性數(shù)據(jù)范圍、醫(yī)學(xué)評價(jià)的關(guān)注與重視、以及報(bào)告的遞交等眾多操作細(xì)節(jié)均將產(chǎn)生重大影響。

　　1.關(guān)注范圍擴(kuò)大至AESI

　　2003版GCP中要求研究者向申辦者報(bào)告嚴(yán)重不良事件即可，但新版GCP第二十六條增加了研究者應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)方案的要求和時(shí)限向申辦者報(bào)告對安全性評價(jià)重要的不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常值。這一要求可以與ICH E2F中特別關(guān)注的不良事件定義呼應(yīng)（AESI）。按照ICH E2F定義，特別關(guān)注的不良事件（嚴(yán)重或非嚴(yán)重，AESI）是指一類對申辦者的產(chǎn)品或研究項(xiàng)目特有的在科學(xué)和醫(yī)學(xué)上關(guān)注的事件。針對AESI應(yīng)采取持續(xù)性監(jiān)測，并在研究者和申辦者之間建立快速溝通機(jī)制。既往一些方案中曾對AESI做出了定義，并要求研究者如果發(fā)現(xiàn)方案規(guī)定的特別關(guān)注的不良事件，即使事件性質(zhì)為非嚴(yán)重也需要按照嚴(yán)重不良事件報(bào)告時(shí)限在研究者獲知24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦者。這一要求在過去沒有法規(guī)依托，在執(zhí)行層面有一些研究者對這種快速報(bào)告要求不理解。新版GCP對研究者提出了明確要求，為申辦者更全面迅速地監(jiān)測臨床試驗(yàn)中的一些安全性信息創(chuàng)造了便利條件。當(dāng)然,申辦者也更需要對產(chǎn)品的安全特性有深入的了解，在方案設(shè)計(jì)階段明確是否需要特別關(guān)注的不良事件及相應(yīng)的事件定義。

　　2.統(tǒng)一報(bào)告內(nèi)容

　　由于新版GCP中不再要求研究者向藥監(jiān)部門和衛(wèi)生健康主管部門報(bào)告嚴(yán)重不良事件，研究者將無需使用既往“國家”嚴(yán)重不良事件報(bào)告表。在過去的實(shí)際操作過程中，這個(gè)表格的格式化信息部分，如嚴(yán)重性，因果關(guān)系判斷方面會出現(xiàn)和方案不一致的情況，會造成EDC和藥物警戒數(shù)據(jù)的不一致情況。如果申辦者不能夠?qū)崿F(xiàn)EDC系統(tǒng)向藥物警戒數(shù)據(jù)庫電子直報(bào)嚴(yán)重不良事件，申辦者就需要自行設(shè)計(jì)嚴(yán)重不良事件報(bào)告表格并提供給研究者使用。

　　3.重視醫(yī)學(xué)評價(jià)

　　新版GCP明確要求申辦者對個(gè)例安全性報(bào)告的嚴(yán)重性、相關(guān)性和預(yù)期性三方面做出判斷。在個(gè)例安全性報(bào)告處理過程中，只要符合嚴(yán)重不良事件六條標(biāo)準(zhǔn)之一，就會判定為嚴(yán)重不良事件。因此嚴(yán)重性的判斷通常是明確的。

　　但由于現(xiàn)在的研究者手冊中通常缺少明確的預(yù)期性判定章節(jié)，可能導(dǎo)致即使在申辦者內(nèi)部，不同醫(yī)學(xué)評估人員對事件預(yù)期性判斷不一致。建議申辦者在研究者手冊中建立預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)列表，如果個(gè)例報(bào)告中的事件出現(xiàn)在列表內(nèi)，則判定為預(yù)期，而列表以外的事件均判定為非預(yù)期，以加強(qiáng)組織內(nèi)部個(gè)例安全性報(bào)告評估的一致性。

　　4.個(gè)例安全性報(bào)告的遞交

　　按新版GCP第四十八條要求，申辦者需要向研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會、藥監(jiān)部門和衛(wèi)生健康主管部門報(bào)告“可疑且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)”。這一要求將結(jié)束管理部門之間收悉的安全性信息不一致的現(xiàn)象：2003版GCP生效期間，申辦者向國家藥監(jiān)局藥品審評中心報(bào)告“可疑且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)”，而向國家衛(wèi)健委則通報(bào)“嚴(yán)重不良事件”。

　　5.個(gè)例安全性報(bào)告向研究者分發(fā)

　　今后需要注意的是，按照藥品審評中心《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告常見問答》，對于盲法試驗(yàn)，申辦者將向藥監(jiān)部門報(bào)告?zhèn)€例揭盲后確認(rèn)為試驗(yàn)藥物的病例，而向研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理委員會報(bào)告的是揭盲前符合可疑且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例。即研究者會收到包含來自試驗(yàn)藥物，陽性對照藥和安慰劑的所有病例，這樣的操作可以避免將盲底信息透露給研究者。

　　6.DSUR報(bào)告向研究者分發(fā)

　　另一個(gè)可能包含盲底信息的文件是研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（DSUR），新版GCP要求申辦者將DSUR有關(guān)信息通報(bào)給所有參加臨床試驗(yàn)的研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會。針對這種情況， ICH E2F的建議是，如果國家或地區(qū)的法律法規(guī)要求向倫理委員會/機(jī)構(gòu)審查委員會遞交試驗(yàn)藥的年度安全性報(bào)告，可以使用DSUR的執(zhí)行概要，并按相應(yīng)要求補(bǔ)充遞交“嚴(yán)重不良反應(yīng)行列表”。

　　需要注意的是，在針對藥監(jiān)部門遞交的“行列表”中可疑藥品一欄都是破盲后的試驗(yàn)用藥品信息，而針對研究者生成“嚴(yán)重不良反應(yīng)行列表”時(shí)應(yīng)隱去盲底信息。

　　新版GCP對申辦者有關(guān)臨床試驗(yàn)中安全性信息管理的要求清晰明確。今后，申辦者對受試者的保護(hù)要做到更全面、更主動(dòng)。面對安全特性尚未盡知的試驗(yàn)藥物，申辦者在藥物警戒體系的策略和執(zhí)行層面都應(yīng)進(jìn)一步提高及早發(fā)現(xiàn)安全信號和及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)管控的能力，在保護(hù)受試者安全的同時(shí)也是保護(hù)申辦者自身。（蘇敏實(shí) 萬幫喜 曹燁）

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(責(zé)任編輯：李碩)