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　　案情

　　2020年4月26日，某省藥監(jiān)局A檢查分局在對B藥業(yè)有限公司進(jìn)行監(jiān)督檢查時，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)健脾八珍膏的制粒車間存放有無標(biāo)識溶液。公司質(zhì)量負(fù)責(zé)人解釋說是二氧化氯溶液，目的是用于降低活菌量。執(zhí)法人員查看健脾八珍膏的批準(zhǔn)處方，該溶液并不在處方組成中，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)，該公司存在用烘干的薏苡仁、黨參代替處方中的炒薏苡仁、炒黨參投料問題。通過現(xiàn)場查看物料入庫記錄、領(lǐng)料記錄以及調(diào)查詢問相關(guān)人員，執(zhí)法人員認(rèn)為B公司從2020年2月16日起開始在制粒工序添加二氧化氯溶液，但沒有查到添加二氧化氯溶液的記錄，也無法通過檢測證實，更沒有親眼目睹添加行為，現(xiàn)場筆錄只能反映當(dāng)批次生產(chǎn)現(xiàn)場機臺上存放無標(biāo)識溶液。檢查分局以涉嫌違規(guī)使用二氧化氯溶液及擅自變更工藝為由，對該公司采取了暫停生產(chǎn)、責(zé)令產(chǎn)品召回、在庫產(chǎn)品抽驗、限期整頓等處置措施，并決定立案查處。

　　后經(jīng)A市食品藥品檢驗檢測中心檢驗，送檢的3批次成品，均符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

　　分歧

　　對B公司未按照核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品的行為如何定性處罰，因涉及對《藥品管理法》相關(guān)條款的理解和運用，且不同條款的適用會導(dǎo)致處罰上的巨大差異，所以辦案機構(gòu)在案件合議時意見不一，存在很大分歧。

　　第一種意見認(rèn)為，B公司在制劑過程中加入能降低活菌量的二氧化氯溶液，該成分不在批準(zhǔn)的處方組成中，屬于擅自添加輔料或防腐劑，符合《藥品管理法》第九十八條第3款第（六）項“擅自添加防腐劑、輔料”情形，應(yīng)認(rèn)定為生產(chǎn)劣藥。

　　第二種意見認(rèn)為，二氧化氯溶液類似于固體制劑生產(chǎn)中使用的水或酒精，屬于過程性物質(zhì)，用于生藥原粉殺菌，沒有殘留，不構(gòu)成中成藥成分，不符合《藥品管理法》關(guān)于假劣藥的規(guī)定，且產(chǎn)品抽檢合格，不應(yīng)認(rèn)定為假劣藥。但采用殺菌劑處理的工藝未經(jīng)批準(zhǔn)或備案，以及將處方中炒薏苡仁、炒黨參用烘干的薏苡仁、黨參替代，屬于擅自變更工藝的行為，違反《藥品管理法》第四十四條第1款“藥品應(yīng)當(dāng)按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)”的規(guī)定。但上述變更屬于重大還是中等或微小變更，需要審批部門判定。如屬于重大變更，應(yīng)按《藥品管理法》第一百二十四條第（七）項規(guī)定進(jìn)行處罰；如屬于其他變更，應(yīng)按照《藥品管理法》第一百二十七條第（五）項規(guī)定處罰。

　　第三種意見認(rèn)為，B公司使用二氧化氯溶液和以未炒制飲片代替炒制飲片投料，屬于未遵守《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的行為，應(yīng)按照《藥品管理法》第一百二十六條規(guī)定處罰。但該情形是否屬于情節(jié)嚴(yán)重，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，難以確定。

　　評析

　　本案涉及到藥品生產(chǎn)過程中的變更，核心和關(guān)鍵是判定變更的性質(zhì)，然后根據(jù)不同類別變更的規(guī)定要求，判斷B公司的行為是否違法違規(guī)。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）明確，根據(jù)中藥特點以及變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用的影響程度，把工藝變更分為微小變更、中度變更、重大變更三類，提出可以基于研究數(shù)據(jù)，對三類變更的研究進(jìn)行相互轉(zhuǎn)換。按照該《指導(dǎo)原則》，“變更飲片炮炙方法”屬于重大變更，但“不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分的中藥變更干燥工藝，縮短受熱時間或降低受熱溫度”，屬于成型工藝的微小變更。在本案中，用烘干的薏苡仁、黨參替代炒薏苡仁、炒黨參，表面上看似屬于“飲片炮炙方法”的重大變更，但從該藥品藥食同源屬性看，更應(yīng)屬于成型工藝的變更。因技術(shù)所限，傳統(tǒng)中藥飲片炮制方法比較單一，加熱則以炒制為主。隨著現(xiàn)代科技手段的發(fā)展進(jìn)步，干燥成型工藝已不再局限于炒制法，用微波爐等設(shè)備烘干就是非常有效的一種方法。筆者認(rèn)為，對這種風(fēng)險性很低的飲片來說，烘干與炒制作用機理、效果幾乎完全一樣，不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物吸收利用不會產(chǎn)生明顯影響，因此，應(yīng)屬于微小變更。

　　對于二氧化氯溶液，《指導(dǎo)原則》沒有提及。這與二氧化氯本身的特性有關(guān)。這種易揮發(fā)的氣體，主要用于紙漿、纖維、面粉等的漂白以及飲用水的消毒殺菌，是國際公認(rèn)的安全、無毒、無“三致”效應(yīng)（致癌、致畸、致突變）的綠色消毒劑，在消毒過程中也不與有機物發(fā)生氯代反應(yīng)產(chǎn)生有機氯化物或其他有毒類物質(zhì)，使用濃度低于500ppm時，對人體影響可以忽略，100ppm以下時不會對人體產(chǎn)生任何影響。事實上，二氧化氯常規(guī)使用濃度遠(yuǎn)低于500ppm。二氧化氯的這種物質(zhì)特性，以及二氧化氯溶液僅在過程中使用并不在成品中出現(xiàn)且無殘留的特點，導(dǎo)致很難根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》將其認(rèn)定為原輔料，其性質(zhì)類似于制藥用水或酒精，也就無法要求當(dāng)事人在制劑工藝流程中對其實行原輔料清單管理。

　　據(jù)此，第一種意見，將B公司在制劑過程中加入二氧化氯溶液視為“擅自添加防腐劑、輔料”情形，認(rèn)定為生產(chǎn)劣藥行為，缺乏事實依據(jù)、法律依據(jù)和科學(xué)依據(jù)。《藥品管理法》第一百二十一條規(guī)定：“對假藥、劣藥的處罰決定，應(yīng)當(dāng)依法載明藥品檢驗機構(gòu)的質(zhì)量檢驗結(jié)論?！比欢?，國家藥監(jiān)局綜合司在2020年7月給貴州省局《關(guān)于假劣藥認(rèn)定有關(guān)問題的復(fù)函》中指出，根據(jù)《藥品管理法》第九十八條第2款第4項“藥品所標(biāo)明的適應(yīng)癥或者功能主治超出規(guī)定范圍”認(rèn)定為假藥以及該條第3款第3－7項認(rèn)定為劣藥，只需要事實認(rèn)定，處罰決定無需載明藥檢機構(gòu)質(zhì)檢結(jié)論。也就是說，擅自添加防腐劑、輔料的藥品可以直接認(rèn)定為劣藥，處罰決定不需要載明藥檢機構(gòu)的質(zhì)檢結(jié)論。但本案中，二氧化氯溶液明顯不屬于防腐劑、輔料，而且抽檢藥品經(jīng)檢驗合格，所以，認(rèn)定其為生產(chǎn)劣藥于法無據(jù)，與事實不符。

　　第二種意見認(rèn)為B公司使用二氧化氯溶液不屬于非法添加防腐劑、輔料的生產(chǎn)劣藥行為，筆者贊同這種觀點。但認(rèn)為這種改變工藝的行為，以及用烘干代替炒制的行為，屬于未經(jīng)批準(zhǔn)或備案改變生產(chǎn)工藝，則值得商榷，需要進(jìn)一步調(diào)查研究和取得確鑿證據(jù)后，才能作出正確判斷?！端幤饭芾矸ā返谄呤艞l規(guī)定，對藥品生產(chǎn)過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度，實行分類管理；屬于重大變更的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，其他變更應(yīng)當(dāng)按照國務(wù)院藥監(jiān)部門的規(guī)定備案或者報告；持有人應(yīng)當(dāng)按照國務(wù)院藥監(jiān)部門規(guī)定全面評估、驗證變更事項對藥品安全有效性和質(zhì)量可控性的影響?！端幤纷怨芾磙k法》根據(jù)上述規(guī)定，將藥品上市后的變更分為審批類、備案類和報告類變更三種；規(guī)定藥品生產(chǎn)過程中的重大變更應(yīng)當(dāng)以補充申請方式申報、經(jīng)批準(zhǔn)后實施，中等變更應(yīng)當(dāng)在變更實施前報所在地省級藥品監(jiān)管部門備案，藥品生產(chǎn)過程中的微小變更應(yīng)當(dāng)在年度報告中報告，但并沒有明確重大、中等、微小變更的具體情形，沒有明確變更的相關(guān)要求和程序規(guī)定。雖然今年7月底，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）》，但畢竟還沒有頒行，不具有指導(dǎo)意義。參考該征求意見稿，企業(yè)在變更中具有決定性作用，是屬于重大、中等、微小變更中的哪一種，由企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險評估，然后決定通過批準(zhǔn)、備案程序，還是通過報告載明，藥監(jiān)部門并沒有認(rèn)定其變更種類的職責(zé)和權(quán)利。因此，筆者認(rèn)為，確認(rèn)B公司的行為屬于何類變更，沒有法律法規(guī)依據(jù)和技術(shù)規(guī)范依據(jù)。

　　第三種意見認(rèn)為B公司違反了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，原則上講，這種看法是對的。然而，如果沒有充分證據(jù)證實添加了二氧化氯溶液，沒有相應(yīng)的規(guī)范確定其是否為物料，沒有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)評價烘干替代炒制是屬于重大、中等還是微小變更，對B公司行為的定性就會如同對變更的判定一樣，缺乏具體、準(zhǔn)確、確鑿的依據(jù)，而且對該情形是否屬于情節(jié)嚴(yán)重，亦難以作出判斷。

　　綜上，筆者總體上認(rèn)同第二種觀點，認(rèn)為應(yīng)在進(jìn)一步溝通交流、調(diào)查研究和獲取直接證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合具體情形、主觀動機、違法程度、質(zhì)量檢驗結(jié)論、危害后果以及產(chǎn)品的風(fēng)險性等因素，依法對B公司的行為作出準(zhǔn)確科學(xué)判定和恰當(dāng)合理處置。（張海 江蘇省藥監(jiān)局）

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(責(zé)任編輯：李碩)