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胰高糖素樣肽-1（GLP-1）是一種內(nèi)源性腸促胰島素分泌劑，在維持人體血糖穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-likepeptide-1receptoragonists，GLP-1RA)屬于腸促胰素類藥物，對(duì)GLP-1生理作用的研究顯示，其不僅可增強(qiáng)β細(xì)胞反應(yīng)，還能通過作用于α細(xì)胞減少胰高血糖素分泌，進(jìn)而減少肝糖輸出，以及作用于進(jìn)食中樞和胃，抑制食欲并減緩胃排空，從而降低β細(xì)胞負(fù)荷等。隨著高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的累積，該類藥物在T2DM治療領(lǐng)域得到了越來越廣泛的應(yīng)用。

根據(jù)最新發(fā)布的2021年《ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》[1]：對(duì)于確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管風(fēng)險(xiǎn)極高危、明確腎臟病或心力衰竭的T2DM患者，無論基線糖化血紅蛋白、個(gè)體化HbA1C目標(biāo)值或二甲雙胍使用如何，推薦使用已證實(shí)有心血管益處的GLP-1RA；對(duì)于口服降糖藥物治療效果不佳的T2DM患者，在注射劑的選擇上，GLP-1RA優(yōu)先于胰島素；對(duì)于HbA1C目標(biāo)值高于個(gè)體化目標(biāo)，且迫切需要減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)、減重的T2DM患者，可選擇此類藥物。

我國獲批的GLP-1RA有哪些？

我國已批準(zhǔn)7種GLP-1RA用于T2DM的臨床治療，依照藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，分為短效、長效及超長效制劑。短效制劑包括艾塞那肽、貝那魯肽（國內(nèi)自主研發(fā)）和利司那肽，每日1-3次餐前皮下注射；長效制劑為利拉魯肽，每日1次任意固定時(shí)間皮下注射；超長效制劑包括艾塞那肽周制劑、度拉糖肽和聚乙二醇洛塞那肽，每周1次任意固定時(shí)間皮下注射，用藥周期的延長，提高了患者依從性。其中，動(dòng)物源性的藥物艾塞那肽、利司那肽以及洛塞那肽，由于與人GLP-1同源性低，產(chǎn)生抗體和注射位點(diǎn)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高于其他的GLP-1類似物，臨床使用時(shí)需注意。

T2DM患者常見合并心血管疾病，是T2DM患者最主要的死亡原因，CVOT研究結(jié)果顯示[1,2]，對(duì)ASCVD患者，艾塞那肽周制劑、利司那肽的影響為中性，度拉糖肽、利拉魯肽有潛在獲益，所有GLP-1RA均對(duì)HF的影響為中性。

特殊人群如何使用？

肝腎功能不全者：不同GLP-1RA的藥代動(dòng)力學(xué)差別較大，對(duì)于伴有肝腎功能不全的患者，使用也不同。對(duì)于重度腎功能不全患者，應(yīng)避免使用艾塞那肽和利司那肽，ADA建議度拉糖肽和利拉魯肽對(duì)于腎功能不全患者則無需調(diào)整劑量，且可減少尿蛋白排泄量帶來潛在的腎臟獲益，但國內(nèi)專家共識(shí)[3]認(rèn)為終末期腎病患者需禁用。另外，對(duì)于胃腸道嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，起始或增加劑量時(shí)，需監(jiān)測(cè)腎功能。根據(jù)研究，利拉魯肽可用于輕、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能限制。

妊娠或哺乳期婦女：研究數(shù)據(jù)較少，不推薦。

兒童和青少年：我國尚未批準(zhǔn)任何GLP-1RA用于治療18歲以下兒童和青少年T2DM患者。

使用安全性如何？

胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉等反應(yīng)較常見，大部分患者1-2周后癥狀逐步緩解，建議從小劑量起始治療，有臨床試驗(yàn)顯示，周制劑的腸胃反應(yīng)發(fā)生率低于日制劑。

胰腺炎：在臨床試驗(yàn)中已有報(bào)告，但因果關(guān)系尚未明確，為安全性考慮，如有胰腺炎病史或胰腺炎高風(fēng)險(xiǎn)患者，需停用。因此，在臨床治療中，需注意首先用藥后可伴胰腺消化酶水平的亞臨床升高，高甘油三酯血癥可顯著增加急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，出于謹(jǐn)慎，可待血脂降低后再起始GLP-1RA治療。

甲狀腺髓樣癌：根據(jù)FDA黑框警示，艾塞那肽周制劑、利拉魯肽、度拉糖肽等增加嚙齒類動(dòng)物甲狀腺髓樣癌風(fēng)險(xiǎn)，與人類相關(guān)性尚未確定。不得用于有甲狀腺髓樣癌既往史或家族史以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者。

根據(jù)調(diào)整后的《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2020年）》，度拉糖肽已列入國談藥品。隨著該類藥應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，藥物相關(guān)不良反應(yīng)和安全性問題仍需加以關(guān)注。(清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院主管藥師 唐蕾)

參考文獻(xiàn)：

[1]AmericanDiabetesAssociation.9.PharmacologicApproachestoGlycemicTreatment:StandardsofMedicalCareinDiabetes—2021DiabetesCare2021Jan;44（Supplement1）:S111-S124.https://sci-hub.se/https://doi.org/10.2337/dc21-S009.

[2]李焱.胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑CVOT結(jié)果異同的解讀[J].藥品評(píng)價(jià)2020年17卷z1期,23-27頁,CA,2020.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑用于治療2型糖尿病的臨床專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志.2020年11月第59卷第11期.

[4]李延兵.胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑安全性問題對(duì)臨床治療的影響[J].藥品評(píng)價(jià)2020年17卷z1期,48-52頁,CA,2020.

(責(zé)任編輯：劉思慧)