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中國、美國和歐盟eCTD體系都基于ICH eCTD指導(dǎo)原則建立，基本要求和流程相似，同時與各個國家/地區(qū)的法規(guī)銜接兼具特色。以下將從技術(shù)文件、模塊信息、準(zhǔn)備和遞交流程、適用范圍和實施進程四方面進行對比和分析。

eCTD技術(shù)文件

eCTD技術(shù)文件主要由三大版塊組成：ICH指導(dǎo)原則、區(qū)域性指導(dǎo)原則和相關(guān)配套文件。

目前全球范圍內(nèi)已實施的eCTD基礎(chǔ)技術(shù)文件為《ICH eCTD技術(shù)規(guī)范（3.2.2版本）》（Electronic Common Technical Document Specification V3.2.2，簡稱ICH eCTD技術(shù)規(guī)范），各個國家/地區(qū)的模塊二至模塊五的技術(shù)要求均參照此文件實施。ICH指導(dǎo)原則還包括《eCTD文件格式規(guī)范V1.2》《eCTD研究標(biāo)簽文件技術(shù)規(guī)范》等。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱“CDE”)組織完成了ICH指導(dǎo)原則的翻譯工作，并將中文翻譯稿作為中國eCTD技術(shù)文件的配套文件公開征求意見。

在ICH eCTD指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，根據(jù)當(dāng)?shù)氐乃幤纷韵嚓P(guān)法規(guī)，各國家/地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)均建立了區(qū)域性eCTD指導(dǎo)原則體系，體現(xiàn)eCTD具體實施的要求，其中主要包括eCTD技術(shù)規(guī)范、eCTD申報指南和eCTD驗證標(biāo)準(zhǔn)文件等。美國和歐盟還發(fā)布了eCTD模塊一技術(shù)規(guī)范文件。中國eCTD模塊一的具體技術(shù)要求涵蓋在《eCTD技術(shù)規(guī)范（征求意見稿）》（簡稱中國eCTD技術(shù)規(guī)范）和《eCTD申報指南（征求意見稿）》（簡稱中國eCTD申報指南）中。

此外，ICH和各國家/地區(qū)也分別發(fā)布了相應(yīng)的配套文件，如ICH文檔類型定義（DTD）文件、區(qū)域 Schema文件、受控詞匯文件、樣式文件、定義文件等，以便企業(yè)進行系統(tǒng)搭建和流程設(shè)計。

eCTD模塊信息

一個eCTD新藥申請首次申請首次提交的全套申報資料輸出文件夾，包括模塊一至模塊五的內(nèi)容文件、2個骨架文件（XML文件）、1個存放 DTD相關(guān)文件的util文件夾及 1個存放 MD5值的文本文件。對比中國（征求意見稿）、美國和歐盟的模塊信息，差異主要體現(xiàn)在模塊一以及模塊四和模塊五中。

ICH eCTD技術(shù)規(guī)范明確了模塊一應(yīng)包含區(qū)域特定的行政文件和藥品信息。信封信息是eCTD區(qū)域骨架文件的一部分，給電子資料管理系統(tǒng)提供處理和組織申報資料時使用的元數(shù)據(jù)。

中美歐模塊一信封信息對比

模塊四和模塊五的差異主要體現(xiàn)在以下方面：

一是研究標(biāo)簽文件（STF）。中國與美國均使用STF，而歐盟不允許使用。中國eCTD技術(shù)規(guī)范（征求意見稿）指出，對于模塊四中的4.2.X章節(jié)和模塊五中的5.3.1.X至5.3.5.X章節(jié)，申請人應(yīng)使用STF的方式進行組織和呈現(xiàn)，臨床試驗報告也應(yīng)使用適當(dāng)?shù)腟TF文件標(biāo)簽來展現(xiàn)文檔的內(nèi)容。

二是擴展節(jié)點。美國不允許使用擴展節(jié)點；歐盟允許使用擴展節(jié)點；中國eCTD技術(shù)規(guī)范（征求意見稿）規(guī)定，擴展節(jié)點僅允許在產(chǎn)品類型為生物制品的提交序列的 3.2.R 章節(jié)中使用。

三是臨床試驗數(shù)據(jù)庫。中國與美國均要求遞交臨床試驗數(shù)據(jù)庫，歐盟則不要求遞交。中國eCTD技術(shù)規(guī)范（征求意見稿）指出，臨床研究報告相關(guān)的臨床試驗數(shù)據(jù)庫應(yīng)在 eCTD 申報資料中一并提交，在骨架文件中應(yīng)位于相應(yīng)的臨床研究報告之后，并使用適當(dāng)?shù)?STF 標(biāo)簽進行標(biāo)識。

eCTD準(zhǔn)備和遞交流程

申請人確定按照eCTD進行注冊申報后，其后續(xù)流程可以概括為文件撰寫、文檔出版和驗證、遞交和存檔。中國、美國和歐盟在流程上的差異主要體現(xiàn)在文件撰寫和遞交步驟上。

文件撰寫方面的差異主要來自于中國eCTD對語言的特殊要求。中國eCTD申報指南（征求意見稿）明確要求，申請人提交的全部申報資料應(yīng)當(dāng)使用中文并附原文，其他文種的資料可附后作為參考?！禝CH eCTD 文件格式規(guī)范V1.2》為創(chuàng)建用于 eCTD提交的PDF文件提出了建議，中美歐均參照此文件進行撰寫。除此之外，中國eCTD技術(shù)規(guī)范（征求意見稿）提供了針對中文申報資料的要求，包括字體、字號和字體顏色等。對于在多個國家/地區(qū)進行申報的注冊申請，考慮到中國對申報資料語言的要求，建議在建立eCTD申報系統(tǒng)和流程，以及設(shè)計申報策略和遞交時限時，對文件管理進行充分考慮。

對于遞交方式，中國eCTD技術(shù)規(guī)范（征求意見稿）中明確指出，申請人準(zhǔn)備的eCTD申報資料需通過物理電子媒介提交。目前只接受一次寫入型光盤作為存儲介質(zhì)，包括CD-R、DVD+R、DVD-R這三類。相信后續(xù)隨著eCTD全面實施，CDE將加快推進電子提交網(wǎng)關(guān)建設(shè)，實現(xiàn)申報資料的網(wǎng)上提交。美國早在2006年開始使用電子提交網(wǎng)關(guān)（Electronic Submissions Gateway，ESG），目前要求所有小于等于10G的eCTD都通過ESG遞交。歐盟于2012年上線了適用于CP申請的電子提交網(wǎng)關(guān)（eSubmission Getaway），并從2014年3月1日起強制要求所有eCTD格式的CP申請通過電子提交網(wǎng)關(guān)進行遞交；對于MRP、DCP和NP，申請人可以使用歐洲通用提交平臺（Common European Submission Portal，CESP）。美國和歐盟的電子提交網(wǎng)關(guān)通道都有系統(tǒng)版（Applicability Statement 2，AS2，Gateway to Gateway）和網(wǎng)頁版（FDA WebTrader / EMA eSubmission Web Client）兩種方式，申請人可以結(jié)合自身情況選擇合適的方式。

適用范圍和實施進程

中國eCTD申報指南（征求意見稿）指出，本指南適用于化學(xué)藥品、預(yù)防用生物制品、治療用生物制品按照eCTD格式進行提交的臨床試驗申請、新藥申請以及仿制藥申請。目前開始實施時間待定。

美國從2003年開始試行接收eCTD，2007年開始正式接受eCTD。此后經(jīng)過長達10年的過渡期，2017年開始針對部分遞交類型強制要求eCTD。從2020年起已全面強制要求按照eCTD遞交，強制執(zhí)行的類型包括NDA、BLA、ANDA、IND和DMF。

歐盟于2002年與美國幾乎同步開始啟動eCTD建設(shè)，其發(fā)展速度相對美國較快，2005年開始了集中審批程序的全面實施，此后經(jīng)過5年過渡期在2010年強制要求集中審批程序以eCTD格式遞交。從2018年起，歐盟已強制要求所有藥品上市注冊審評程序都以eCTD格式遞交，包括CP、MRP、DCP和NP。

結(jié)合美國和歐盟的實施進程經(jīng)驗，可以預(yù)見，中國eCTD的實施進程也將是循序漸進的。中國eCTD申報指南（征求意見稿）提出，在eCTD實施初期，原紙質(zhì)遞交和電子提交將并行，申請人根據(jù)實際情況選擇合適的方式，后續(xù)將全面實施eCTD。

值得注意的是，當(dāng)一個申請首次以eCTD進行遞交后，為了實現(xiàn)注冊文檔生命周期的管理，申請人在后續(xù)序列申請中不能再使用紙質(zhì)遞交。eCTD申報指南（征求意見稿）指出，申請人使用eCTD提交申報資料后，針對此藥品的所有后續(xù)提交，包括補正回復(fù)、發(fā)補回復(fù)、補充申請等，都應(yīng)使用eCTD進行提交，不得再使用原紙質(zhì)方式進行遞交。

中美歐eCTD對比

小結(jié)

縱覽中國eCTD技術(shù)文件征求意見稿，既與我國注冊法規(guī)緊密銜接，也與國際標(biāo)準(zhǔn)充分接軌，在技術(shù)文件結(jié)構(gòu)和內(nèi)容方面均體現(xiàn)了全面性、一致性和前瞻性。

與目前的紙質(zhì)遞交相比，eCTD是一種全新的申報模式，在提高申報和審評效率的同時，也將帶來挑戰(zhàn)，如：申請人需制定適宜的eCTD遞交策略，制定端到端的遞交流程，梳理文件準(zhǔn)備和質(zhì)量控制流程，確保文件符合eReadiness要求。從2015年CDE啟動eCTD研究和建設(shè)工作，到能夠最終實現(xiàn)從紙質(zhì)遞交至eCTD遞交的整體過渡，是申請人和監(jiān)管機構(gòu)共同思考和努力的方向。

2021年5月10日，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》發(fā)布，再次提出“提升‘互聯(lián)網(wǎng)+藥品監(jiān)管’應(yīng)用服務(wù)水平”“建立健全藥品注冊電子通用技術(shù)文檔系統(tǒng)，推進審評審批和證照管理數(shù)字化、網(wǎng)絡(luò)化”。隨著相關(guān)政策法規(guī)的完善，以及國際趨同化的注冊申報標(biāo)準(zhǔn)和電子信息技術(shù)的迅猛發(fā)展，期待eCTD盡快在中國開啟實施步伐，相信eCTD的實施將進一步推動藥品注冊的全流程電子化管理，提高藥品全球同步申報和審評審批的效率。（和鉑醫(yī)藥注冊事務(wù)總監(jiān) 周芳，思路迪醫(yī)藥產(chǎn)品線管理副經(jīng)理 楊陽，作者均為DIA中國法規(guī)事務(wù)社區(qū)核心成員。輝瑞中國區(qū)藥品注冊文件出版中心負(fù)責(zé)人吉申齊、上海盛迪醫(yī)藥（恒瑞集團）注冊部高級注冊經(jīng)理王芳對此文亦有貢獻。）

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(責(zé)任編輯：陸悅)