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案例1

作為一名醫(yī)生或者藥師，您有沒有處方過或者調(diào)劑過這樣的抗菌藥物處方？

處方（1）：患者女性，45歲，診斷：支氣管炎，處方左氧氟沙星膠囊0.1g，po，bid×7天。

處方（2）：患者男性，23歲，診斷：中耳炎，處方左氧氟沙星膠囊0.2g，po，bid×7天。

處方（3）：患者女性，43歲，診斷：社區(qū)獲得性肺炎，處方左氧氟沙星膠囊0.5g，qd×7天。

問題1：喹諾酮類藥物的PK/PD特點(diǎn)是什么？

喹諾酮類藥物是合成抗菌藥，抗菌譜廣，其中環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對(duì)銅綠假單胞菌有很強(qiáng)的活性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈諾沙星對(duì)呼吸道感染常見致病病原體如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等有良好的抗菌作用。喹諾酮類藥物屬于有一定抗菌藥后效應(yīng)（PAE）的濃度依賴性抗菌藥物，PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)為AUC0-24/MIC和Cmax/MIC，其比值大小與這類藥物治療感染的療效、細(xì)菌清除和防耐藥突變密切相關(guān)。一般對(duì)于革蘭陰性菌，AUC0-24/MIC≥125或Cmax/MIC≥8時(shí)，可獲得良好的臨床療效和殺菌效果，并可有效減少細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。治療革蘭陽性菌感染所需的AUC0-24/MIC靶值為30~40。基于喹諾酮類藥物的濃度依賴性特征，左氧氟沙星和莫西沙星推薦每日劑量一次給藥的方式，而環(huán)丙沙星由于半衰期短，不良反應(yīng)有一定濃度依賴性，仍采用每日劑量分2~3次給藥的方式。

問題2：以上3張?zhí)幏绞欠窈侠?？如何基于PK/PD理論優(yōu)化給藥方案？

結(jié)合以上分析，這3張?zhí)幏街凶笱醴承堑慕o藥方式和頻次分別存在不同的問題，且日劑量均不足。左氧氟沙星的群體藥動(dòng)學(xué)研究顯示，左氧氟沙星片250mg、500mg單劑量口服時(shí)，AUC0-24分別約27.2μg·h/ml±3.9μg·h/ml和47.9μg·h/ml±6.8μg·h/ml。以肺炎鏈球菌引起的上、下呼吸道感染為例，即以上常見處方，有研究提示左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌的MIC50和MIC90均為1mg/L，當(dāng)左氧氟沙星100mg，每日3次、200mg每日1次和500mg每日1次給藥時(shí)，AUC0-24/MIC達(dá)標(biāo)概率分別為23.1%、53.1%和88.3%。因此，這3張?zhí)幏街兄挥刑幏剑?）能夠獲得比較滿意的臨床和微生物療效，而處方（1）和（2）則會(huì)導(dǎo)致治療失敗并誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的出現(xiàn)。

案例2

患者女性，68歲，160cm，64kg。因“發(fā)熱伴尿頻、尿急1周”入院。既往糖尿病病史10余年，口服二甲雙胍片控制血糖，未常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖水平；反復(fù)尿頻、尿急發(fā)作3年，間斷口服呋喃妥因片癥狀可改善。1周前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5℃，伴尿頻、尿急、尿燒灼感和腰痛，自服呋喃妥因片3天，癥狀無明顯緩解，體溫仍在38.5~39℃波動(dòng)，急診查尿常規(guī)：白細(xì)胞酯酶3+，亞硝酸鹽陰性，血常規(guī)：WBC9.8×109/L，中性粒細(xì)胞86.2%，C反應(yīng)蛋83mg/L，為進(jìn)一步診治收入院，入院診斷：急性腎盂腎炎，糖尿病。入院后完善血生化、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等相關(guān)化驗(yàn)，經(jīng)驗(yàn)給予哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q8h抗感染治療3天，患者體溫逐漸降至正常，尿培養(yǎng)回報(bào)：大腸埃希菌，ESBL（+）（圖2-1）。繼續(xù)哌拉西林鈉/他唑巴坦抗感染治療1周，患者病情平穩(wěn)，予出院，出院帶藥：左氧氟沙星片，500mg，po，qd×1周。

圖2-1患者的尿培養(yǎng)結(jié)果及藥敏報(bào)告

問題1：患者既往間斷有尿頻癥狀，是否也可診斷為腎盂腎炎？患者既往間斷出現(xiàn)尿頻、尿急等膀胱刺激征表現(xiàn)，但是沒有腰痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，診斷應(yīng)考慮下尿路感染，多為膀胱炎；本次在上述癥狀的基礎(chǔ)上，同時(shí)伴有發(fā)熱、腰痛的臨床癥狀和體征，屬于急性上尿路感染的表現(xiàn)，結(jié)合患者糖尿病病史，診斷應(yīng)考慮復(fù)雜性尿路感染中的急性腎盂腎炎。

問題2：患者既往口服呋喃妥因有效，為何本次院外再次發(fā)病時(shí)口服無效？

對(duì)于泌尿系統(tǒng)感染的藥物治療選擇，一方面要考慮抗菌藥物的抗菌譜，另一方面，應(yīng)根據(jù)不同藥物的代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)并結(jié)合患者感染部位選擇抗菌藥物。對(duì)于下尿路感染，應(yīng)選擇尿中藥物能達(dá)到有效濃度的抗菌藥物，否則即使體外藥敏試驗(yàn)顯示為敏感，但尿中藥物濃度不足，也不能有效清除尿中病原菌。如抗真菌藥卡泊芬凈、米卡芬凈和伏立康唑，尿標(biāo)本分離的真菌通常對(duì)這些藥物有很高的敏感性，但因這些藥物尿中濃度低，不能用于治療真菌所致尿路感染。而對(duì)于上尿路感染患者，因不能除外血流感染，故所選擇抗菌藥物不僅需要在尿中有高濃度，血液中也需要保證較高濃度。呋喃妥因和磷霉素氨丁三醇等藥物可在尿液中具有很高的濃度，但其血藥濃度較低，故僅用于治療下尿路感染，而不能用于治療上尿路感染。左氧氟沙星和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的血藥濃度和尿藥濃度均高，既可用于治療下尿路感染，又可用于治療上尿路感染。該患者本次發(fā)病為上尿路感染，因此口服呋喃妥因無效。此外，由于長期反復(fù)應(yīng)用呋喃妥因，細(xì)菌的敏感性可能也有降低。

問題3：患者出院帶藥左氧氟沙星片，可否改為莫西沙星？

不可以。多數(shù)喹諾酮類藥物和β-內(nèi)酰胺類藥物的血藥濃度和尿藥濃度均較高，可用于治療上尿路和下尿路感染，其中，左氧氟沙星約90%以原型經(jīng)腎臟排泄，環(huán)丙沙星50%~70%原型腎臟排泄，兩藥的尿藥濃度均很高，而莫西沙星僅僅約20%以原型腎臟排泄，尿液中的濃度不高，且價(jià)格較左氧氟沙星和環(huán)丙沙星更昂貴，因此并不適用于泌尿系統(tǒng)感染的治療。（摘自中國醫(yī)藥科技出版社《抗菌藥物臨床應(yīng)用案例分析》）

(責(zé)任編輯：劉思慧)