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阿片類鎮(zhèn)痛藥相關性便秘（opioid-induced constipation，OIC），是最受關注的阿片類藥物引起的胃腸道不良反應，也是癌癥患者長期使用阿片類藥物治療最常見的不良反應。便秘可出現(xiàn)于阿片類藥物應用的初期，持續(xù)存在于其鎮(zhèn)痛治療的全過程。在疾病負擔方面，OIC可使患者應用阿片類止痛藥的依從性下降，影響癌痛的治療，使得治療中斷或延長患者住院時間，影響患者的生存質(zhì)量。同時，經(jīng)常便秘會使患者排便艱難，墜脹難忍，坐臥不安，情緒受到很大影響 ，從而減少或喪失對治療的信心。在發(fā)病機制方面，最近研究顯示，OIC與小腸μ2阿片受體激活有關。

阿片類藥物相關性便秘市場規(guī)模 

阿片類藥物作為主要的慢性疼痛藥物，廣泛應用于慢性癌痛和各種慢性非癌疼痛的管理當中，全球OIC發(fā)病人數(shù)從2016年的1,350萬人增長至2020年的1,800萬人，并將持續(xù)增長至2030年的3,130萬人。

全球阿片類藥物相關性便秘患病人數(shù)，2016-2030E

數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文分析

受政策制度、文化心理和宣傳教育等多方面因素影響，我國的阿片類藥物使用仍然不足，癌痛在國內(nèi)尚未受到重視。根據(jù)診療規(guī)范，在中重度癌痛患者中需要阿片類處方藥物進行鎮(zhèn)痛，同時阿片藥物相關性便秘在使用阿片鎮(zhèn)痛的癌癥患者中的比例高達90%。據(jù)此預測，中國OIC發(fā)病人數(shù)于2020年達到350萬人，并將持續(xù)增長，至2030年將達到670萬人。

中國阿片類藥物相關性便秘患病人數(shù)，2016-2030E

數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文分析

阿片類藥物相關性便秘治療路徑及治療藥物 

由于常用鎮(zhèn)痛劑量的阿片類藥物即可引起便秘癥狀，故通過減少阿片類藥物劑量的方法治療或緩解OIC效果并不好。傳統(tǒng)的治療OIC的方案有非藥物治療、阿片類藥物轉(zhuǎn)換和瀉藥等。新興治療OIC的方案包括促分泌藥、羥考酮/納洛酮緩釋劑、外周μ阿片受體拮抗劑等。

阿片類藥物相關性便秘治療方案

數(shù)據(jù)來源：《阿片類藥物相關性便秘的診療》，弗若斯特沙利文分析

瀉劑是治療OIC最常用的藥物。其常見的作用機制是改變胃腸道滲透環(huán)境、刺激胃腸運動以及物理潤滑等。阿片類藥物對胃腸道作用的特點是抑制小腸運動，由于瀉藥并不直接作用于引起OIC的機制，且有多數(shù)患者對傳統(tǒng)瀉藥治療反應欠佳，因此比較適用于輕、中度便秘患者。此外，傳統(tǒng)瀉藥還有過度使用的風險，許多患者可出現(xiàn)對一種甚至多種瀉藥產(chǎn)生耐受，并引起脫水、腹脹和皮炎等不良反應。促動力藥包括5-HT4受體激動劑和多巴胺受體拮抗劑等，但可能出現(xiàn)腹瀉、腹痛、惡心和頭痛等不良反應，這類藥物和微生態(tài)制劑都常與瀉藥共用，輔助排便。

由于OIC是阿片類藥物所加重的癥狀，除應用常規(guī)藥物治療外，許多研究顯示，拮抗胃腸道內(nèi)的μ受體可逆轉(zhuǎn)OIC。利用阿片受體拮抗劑治療OIC，以緩解阿片類藥物引起的腸功能紊亂且不影響止痛作用，但此類藥物在臨床應用有限，需要進一步觀察。

理想的治療OIC的藥物應該是既可以抑制外周阿片受體的作用，同時又不影響阿片類藥物的中樞效應，即拮抗外周胃腸道阿片受體的作用同時避免影響中樞阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用。其中，已有些報道利用阿片受體拮抗劑治療OIC，取得了明顯效果治療，如納洛酮、甲基納曲酮（MNTX）和愛維莫潘等。目前，我國對OIC藥物的研發(fā)多集中在仿制甲基納曲酮階段，而在全球范圍內(nèi)暫無新藥進入臨床階段，OIC國內(nèi)研發(fā)管線如下表。

表1 OIC國內(nèi)研發(fā)管線

OIC 藥物發(fā)展趨勢 

OIC是長期使用阿片類藥物治療疼痛的患者中最常見的不良反應，增加了患者的額外痛苦，明顯降低患者的生活質(zhì)量、影響患者治療的依從性。主流的藥物治療方式依靠瀉藥和依賴于瀉藥的輔助性通便，不適用于重癥或老年患者的長期使用，未來，可緩解阿片類藥物引起的腸功能紊亂且不影響止痛效果的阿片受體拮抗劑將是可能的方向，包括納洛酮、甲基納曲酮（MNTX）和愛維莫潘等，均有望成為治療OIC的藥物。

(責任編輯：劉思慧)