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　　與其他領(lǐng)域相比，女性疾病特別是女性慢性疾病治療領(lǐng)域受到的關(guān)注要少得多，目前仍有大量未滿足的臨床需求。

　　以子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）為例，該病為本該生長在子宮腔內(nèi)的內(nèi)膜細(xì)胞，由于子宮腔通過輸卵管與卵巢、盆腔相通而可經(jīng)由輸卵管進(jìn)入卵巢、盆腔及子宮鄰近區(qū)域異位生長而造成的疾病。這是育齡期女性較為常見的臨床良性疾病，主要癥狀包括嚴(yán)重的月經(jīng)期腹部痙攣、排尿或排便疼痛、下背部或腹部疼痛，對(duì)女性患者的情緒和整體生活質(zhì)量造成嚴(yán)重?fù)p害。公開資料顯示，目前全球有多達(dá)1.76億名女性遭受EMs困擾。對(duì)于這一疾病，跨國藥企進(jìn)行了針對(duì)性的藥物研發(fā)。本文對(duì)相關(guān)研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行了梳理。

　　艾伯維關(guān)注GnRH拮抗劑

　　當(dāng)前，EMs新藥的主要開發(fā)方向還是集中在促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑。艾伯維的惡拉戈利鈉（Elagolix）是首個(gè)用于中重度子宮內(nèi)膜異位癥治療的GnRH拮抗劑，于2018年在美國獲批上市。GnRH拮抗劑通過結(jié)合和阻斷腦垂體中的GnRH受體，減少卵巢的雌激素生成，減少因雌激素刺激而造成的子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥生長；并能抑制刺激前列腺癌生長的睪丸睪酮的生成。目前，在子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和前列腺癌治療領(lǐng)域，GnRH拮抗劑均有相關(guān)產(chǎn)品獲批上市。

　　Elagolix是艾伯維女性健康領(lǐng)域的主力產(chǎn)品之一，該公司另一款產(chǎn)品Oriahnn膠囊（由Elagolix、雌二醇和醋酸炔諾酮組成）也已于2020年5月獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。公開報(bào)告顯示，2021年艾伯維全年?duì)I收561.97億美元。其中，Elagolix/Oriahnn的銷售額為1.45億美元，同比增長16.7%。

　　在GnRH拮抗劑領(lǐng)域，輝瑞的瑞盧戈利（Relugolix）和ObsEva公司的Linzagolix也是極具競爭力的產(chǎn)品。

　　Relugolix是全球首個(gè)用于治療成人晚期前列腺癌的GnRH受體拮抗劑，于2020年12月22日獲美國FDA批準(zhǔn)上市。同月，輝瑞宣布和Myovant公司達(dá)成合作，共同繼續(xù)開發(fā)Rel ugol ix用于腫瘤和女性疾病治療領(lǐng)域，Myovant可能獲得高達(dá)42億美元付款，包括6.5億美元的前期付款。目前，Relugolix（40mg）聯(lián)合雌二醇（1.0mg）和乙酸炔諾酮（0.5mg）用于治療子宮內(nèi)膜異位癥已經(jīng)遞交上市申請(qǐng)?；诿麨镾PIRIT 1和SPIRIT 2的試驗(yàn)結(jié)果，美國FDA的PDUFA目標(biāo)審評(píng)日期為2022年5月6日。

　　ObsEva公司最新公布的LinzagolixⅢ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，200mg QD+激素加回療法（ABT）組在共同主要終點(diǎn)為3個(gè)月時(shí)患者痛經(jīng)和非經(jīng)期盆腔疼痛改善，均相對(duì)于安慰劑組達(dá)到顯著效果。

　　橫向?qū)Ρ劝l(fā)現(xiàn)，上述3個(gè)藥物在高劑量組療效相當(dāng)，但由于Relugolix和Linzagolix均與激素聯(lián)合治療，因此骨密度降低風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)減少。Elagolix的高劑量僅限于6個(gè)月的使用，限制了患者的使用時(shí)間。因此，EMs患者需要新的有效且不影響全身激素水平的子宮內(nèi)膜異位癥長期治療方案。

　　歐加農(nóng)開發(fā)新雌激素抑制劑

　　女性健康藥物經(jīng)常成為制藥公司業(yè)務(wù)整合的領(lǐng)域，以往不涉及女性健康藥物管線的公司如艾伯維、拜耳等，大多通過收購或合作來進(jìn)行布局。在過去幾年間，有不少專注女性健康的小型生物制藥公司上市。其中，歐加農(nóng)從默沙東重新單獨(dú)拆分運(yùn)營和上市備受關(guān)注，其業(yè)務(wù)主要涉及女性健康、經(jīng)典品牌醫(yī)院和零售業(yè)務(wù)等。

　　2021年11月，歐加農(nóng)宣布以高達(dá)約9.54億美元收購Forendo制藥，這是該公司自單獨(dú)運(yùn)營以來的第三項(xiàng)女性健康業(yè)務(wù)交易。通過本次交易，歐加農(nóng)主要獲得Forendo制藥用于EMs的處于臨床Ⅱ期開發(fā)階段的化合物FOR-6219。該化合物是17β-羥類固醇脫氫酶1型（HSD17β1）抑制劑，用于抑制離體子宮內(nèi)膜異位癥病灶中低效雌酮向高效雌二醇的轉(zhuǎn)化，雌二醇是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位病變擴(kuò)散并導(dǎo)致疼痛的原因。與目前藥物治療以系統(tǒng)性降低雌激素的方案不同，F(xiàn)OR-6219具有在靶組織中局部發(fā)揮作用而不影響全身激素水平的潛在能力，或許可以作為子宮內(nèi)膜異位癥的長期治療方案。

　?、馻期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在絕經(jīng)后女性患者中，F(xiàn)OR-6219不同給藥組 （單次給藥從2mg到175mg；多次給藥至150 mg，每天兩次），均顯示安全性良好和耐受。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果與劑量成正比，并在3天內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，16~18小時(shí)的半衰期為每日一次給藥提供可能。在Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，36名絕經(jīng)前健康女性在月經(jīng)增生期FOR-6219給藥14 天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些絕經(jīng)前婦女經(jīng)歷了持續(xù)正常的排卵月經(jīng)周期——顯示全身雌激素沒有受到影響。

　　拜耳探索非激素相關(guān)靶點(diǎn)

　　除了艾伯維和輝瑞以GnRH抑制劑進(jìn)入女性疾病治療領(lǐng)域外，拜耳也積極深耕女性健康領(lǐng)域，目前已有上市產(chǎn)品地諾孕素（Dienogest），該產(chǎn)品是一款選擇性孕激素受體激動(dòng)劑。

　　2012年10月，拜耳和Evotec結(jié)成戰(zhàn)略研究聯(lián)盟，研究目標(biāo)是在5年內(nèi)確定3種用于非性激素治療子宮內(nèi)膜異位癥的小分子臨床候選藥物。目前進(jìn)展最快的是P2X3受體拮抗劑——Eliapixant。P2X3受體是嘌呤類受體家族中的配體門控離子通道。研究顯示，P2X3受體的過度活化與感覺神經(jīng)元的超敏化有關(guān)。損傷或感染引發(fā)的氣道和肺部神經(jīng)元超敏反應(yīng)可引起過度、持續(xù)和頻繁的咳嗽。此外，P2X3受體還在初級(jí)感受神經(jīng)元上特異性表達(dá)，其高表達(dá)和激活可以導(dǎo)致慢性疼痛模型動(dòng)物痛覺敏化，對(duì)生理性和病理性痛覺調(diào)節(jié)產(chǎn)生變化。在患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性中，異位子宮內(nèi)膜中P2X3受體的表達(dá)升高。P2X3受體拮抗劑的遞送減少了外周痛覺。另外，對(duì)外周疼痛的作用也轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜異位癥女性的疾病相關(guān)疼痛途徑在內(nèi)的內(nèi)臟疼痛。

　　P2X3受體拮抗劑越來越受到關(guān)注，主要競爭對(duì)手是默沙東的吉法匹生（Gefapixant），該藥在2022年1月20日獲得日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準(zhǔn)用于難治性慢性咳嗽的治療，但這一適應(yīng)癥遭到美國FDA拒絕。從公布出來的公告看，拒絕原因或許與安全性有關(guān)。開發(fā)P2X3受體拮抗劑的一個(gè)主要問題是脫靶效應(yīng)，特別是與阻斷P2X2/3受體異三聚體相關(guān)的味覺變化。含P2X3亞基的受體主要在外周感覺神經(jīng)元上表達(dá)，P2X2受體主要在交感神經(jīng)元上表達(dá)，而P2X3和P2X2受體在支配舌頭的神經(jīng)纖維上表達(dá)。由于單獨(dú)阻斷P2X3受體同源三聚體可以達(dá)到抗傷害功效，并且P2X3和P2X2/3受體的非選擇性阻斷導(dǎo)致人類味覺感知的變化，因此開發(fā)高選擇性P2X3受體拮抗劑是其長期安全有效的關(guān)鍵。

　　除此之外，拜耳還有其他3個(gè)針對(duì)EMs的產(chǎn)品處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，從目前公布的信息來看，都在探尋非激素相關(guān)的靶點(diǎn)。

(責(zé)任編輯：李碩)