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　　傳統(tǒng)生物材料在人體組織缺損修復(fù)中發(fā)揮了重要作用，但其主要作為惰性替換或填充物用于缺損組織形態(tài)和簡單力學(xué)功能的恢復(fù)。隨著經(jīng)濟社會的發(fā)展，傳統(tǒng)生物材料已不能滿足臨床需求。通過賦予材料特定結(jié)構(gòu)和生物功能，激發(fā)機體特異性反應(yīng)，調(diào)動人體自我完善和康復(fù)功能，實現(xiàn)人體組織或器官的再生和重建，成為生物材料科學(xué)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向和前沿。

　　組織誘導(dǎo)性生物材料是20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)、21世紀(jì)初提出的新概念和新產(chǎn)品。中國工程院院士張興棟發(fā)現(xiàn)，通過材料組成和自身結(jié)構(gòu)的優(yōu)化設(shè)計，可以誘導(dǎo)組織再生，提出組織誘導(dǎo)性生物材料理論。張興棟院士提議的組織誘導(dǎo)性生物材料“可通過不外加任何活性因子或細胞的生物材料誘導(dǎo)組織再生”，于2018年全球生物材料定義共識會上經(jīng)投票通過列入“21世紀(jì)生物材料定義”，打破了材料不能再生組織的教條?；?0多年的科學(xué)研究和產(chǎn)品開發(fā)，在此理論引領(lǐng)下，我國已成功開發(fā)出國際領(lǐng)先的骨誘導(dǎo)人工骨、膠原基軟骨修復(fù)基質(zhì)等產(chǎn)品，并已逐步應(yīng)用于臨床。今年3月，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，將“組織誘導(dǎo)性植入器械”作為新添加的子目錄列入《醫(yī)療器械分類目錄》。

　　打破材料不能再生組織教條

　　1986年，國際定義共識會將生物材料定義為：“醫(yī)療器械中使用的旨在與生物系統(tǒng)相互作用的無生命材料。”2018年，國際定義共識會重新定義生物材料為：“一種設(shè)計成特定形態(tài)，通過與生命系統(tǒng)相互作用，能夠直接影響治療或診斷進程的材料?！备鶕?jù)新定義，生物材料是一類用于診斷、治療、修復(fù)和替代人體組織或器官，或增進其功能的一類高技術(shù)新材料，是醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)和重要組成部分，是保障人類健康的必需品。

　　迄今為止，生物材料的發(fā)展大體歷經(jīng)了三個階段：生物惰性材料、生物活性材料和組織誘導(dǎo)性生物材料。

　　在最初定義中，生物材料僅作為一種惰性材料與生物系統(tǒng)相互作用，不發(fā)生或僅發(fā)生微弱化學(xué)反應(yīng)，對受損組織和器官起簡單填充或物理支撐功能，如鈦、氧化鋁和聚乙烯等材料。但作為異物存在的生物惰性植入體，不僅會因磨損或腐蝕產(chǎn)生的顆粒和降解產(chǎn)物對宿主生理系統(tǒng)造成危害，其與宿主組織之間也難以形成緊密的結(jié)合，可影響植入體的長期穩(wěn)定性和臨床修復(fù)效果。

　　20世紀(jì)70年代初，美國科學(xué)家Hench等人發(fā)現(xiàn)，生理環(huán)境中的生物玻璃與骨組織之間能夠通過碳化羥基磷灰石的快速形成，實現(xiàn)穩(wěn)固的化學(xué)鍵合，從而引出生物活性的概念，即能夠引發(fā)界面特定反應(yīng)，形成組織與材料間化學(xué)鍵合的特性。受此啟發(fā)，研究者們開始對生物材料進行活化處理，以促進其與組織間的相互作用，實現(xiàn)對缺損組織的更好修復(fù)。一系列生物活性材料（如生物活性玻璃、磷酸鈣基陶瓷等）被開發(fā)并作為填充物或者植入體活性涂層應(yīng)用于臨床，取得了良好的修復(fù)效果，自此開始了生物材料從生物惰性到生物活性的發(fā)展。

　　“組織誘導(dǎo)性生物材料”概念源于生物材料的骨誘導(dǎo)性，是指材料不添加任何細胞或活性因子而誘導(dǎo)骨形成。早在1965年，美國科學(xué)家Urist就發(fā)現(xiàn)脫細胞的脫鈣骨基質(zhì)（DBM）植入鼠和豬的肌肉后會形成骨組織；進一步的研究表明，DBM中的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）發(fā)揮了關(guān)鍵作用。Urist將這種骨形成過程闡述為自誘導(dǎo)或骨誘導(dǎo)，即因物理化學(xué)作用或與其他組織接觸而引發(fā)的細胞向骨組織分化機制。隨后，美國科學(xué)家Wilson和Hench于1987年將“骨誘導(dǎo)”定義為“誘導(dǎo)成骨的過程”。盡管BMP的骨誘導(dǎo)性已經(jīng)得到公認，但其相關(guān)理論并不能解釋一些人工合成生物材料的異位誘導(dǎo)成骨現(xiàn)象。如1960年，德國科學(xué)家Selye等人將一款玻璃管植入大鼠皮下60天后發(fā)現(xiàn)，其中有類似骨、軟骨和造血組織出現(xiàn)。隨后，英國科學(xué)家Winter等人在1969年報道了聚丙烯酸甲酯（Poly-HEMA）海綿在豬皮下的異位成骨現(xiàn)象，并指出成骨前鈣化可能是誘導(dǎo)成骨的關(guān)鍵。但自此之后，針對生物材料誘導(dǎo)成骨的研究卻鮮有報道。

　　20世紀(jì)90年代初期，我國科學(xué)家張興棟、南非科學(xué)家Ripamonti和日本科學(xué)家Yamasaki等先后報道了未負載任何因子或細胞的磷酸鈣陶瓷在狗和狒狒等多種動物體內(nèi)的異位成骨現(xiàn)象，表明在不添加任何細胞和生長因子的情況下，生物材料也能夠誘導(dǎo)骨形成。此后，張興棟院士繼續(xù)帶領(lǐng)團隊深入研究，并提出骨誘導(dǎo)機理雛形，即材料通過自身組成、結(jié)構(gòu)和表面特性的優(yōu)化設(shè)計，植入體內(nèi)后可募集體內(nèi)間充質(zhì)干細胞，富集和刺激細胞分泌骨誘導(dǎo)信號分子，刺激細胞內(nèi)級聯(lián)基因表達，調(diào)控細胞沿成軟骨細胞系分化，在生物環(huán)境作用下逐步降解并轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎夤腔|(zhì)，最后成骨。張興棟院士于2000年5月在第六次世界生物材料大會上主持生物材料骨誘導(dǎo)性的專題討論，使材料誘導(dǎo)骨形成的科學(xué)理論在國際上逐漸得到公認，引導(dǎo)該領(lǐng)域的研究方向。該團隊研發(fā)的骨誘導(dǎo)人工骨產(chǎn)品（骨誘導(dǎo)磷酸鈣生物陶瓷），于2003年獲得第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證，此后廣泛應(yīng)用于臨床。骨誘導(dǎo)生物材料相關(guān)研究作為我國自主研發(fā)的重大科學(xué)成果，獲得2007年度的國家自然科學(xué)獎二等獎。

　　骨誘導(dǎo)現(xiàn)象及機理的相關(guān)研究也為材料誘導(dǎo)其他組織的形成提供了重要指導(dǎo)作用。如荷蘭科學(xué)家Marijnissen等就曾在2002年的研究中發(fā)現(xiàn)，PLA復(fù)合藻酸鹽植入裸鼠皮下后，有小范圍的軟骨生成。張興棟院士團隊在2009年的研究中發(fā)現(xiàn)，將半透膜封裝的I型膠原水凝膠和間充質(zhì)細胞復(fù)合物植入動物皮下4周至8周后，可觀察到軟骨組織形成，為材料誘導(dǎo)軟骨再生提供了有力證據(jù)。該團隊研究進一步證實，I型水凝膠可以體外誘導(dǎo)間充質(zhì)干細胞沿成軟骨方向分化，具有再生軟骨的潛力。基于以上多年自主研發(fā)的成果，由張興棟院士團隊國際首創(chuàng)的膠原基軟骨修復(fù)基質(zhì)產(chǎn)品在2021年通過國家藥監(jiān)局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請。

　　除了誘導(dǎo)骨及軟骨組織再生，北京航空航天大學(xué)李曉光教授團隊在2015年的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)神經(jīng)營養(yǎng)素偶聯(lián)的殼聚糖能夠激活內(nèi)源性中樞神經(jīng)干細胞形成功能性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)感覺和運動行為功能，并于2021年臨床修復(fù)了2厘米的脊髓段缺損，表明材料亦可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)再生。上海交通大學(xué)趙金忠團隊在同時期發(fā)現(xiàn)L-丙交酯/己內(nèi)酯與纖維蛋白原的復(fù)合材料可誘導(dǎo)韌帶組織再生。

　　積極探索相關(guān)產(chǎn)品安全有效性評價方法

　　生物材料及其醫(yī)療器械產(chǎn)品關(guān)系到人的生命安全，其安全性和有效性必須通過科學(xué)證據(jù)予以確認。但目前，各類生物材料產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和檢驗評價方法均是通過體外試驗和短期體內(nèi)試驗評價產(chǎn)品安全性和有效性，難以預(yù)測其長期生物相容性和有效性，特別是難以滿足人口老齡化和中青年創(chuàng)傷增加的臨床要求。因此，通過體外試驗和短期體內(nèi)試驗評價產(chǎn)品長期生物相容性和有效性，成為近年來生物材料科學(xué)研究的重點。

　　組織誘導(dǎo)性生物材料的突出特點是可誘導(dǎo)損壞的組織或器官再生，實現(xiàn)永久修復(fù)。如何評價組織誘導(dǎo)性生物材料產(chǎn)品長期安全性和有效性是目前尚未有效解決的問題，特別是如何評價植入物是否具有組織誘導(dǎo)性及組織誘導(dǎo)作用是否生物安全，現(xiàn)在尚缺乏具有產(chǎn)品特性的科學(xué)表征參量及有效檢驗方法，只是沿用常規(guī)材料較長期的異位植入試驗來評價其是否具有組織誘導(dǎo)性，組織誘導(dǎo)性生物材料產(chǎn)品的長期生物安全性檢驗及評價方法則尚在研究中。因此，評價組織誘導(dǎo)性生物材料產(chǎn)品的安全性和有效性的科學(xué)研究，是發(fā)展組織誘導(dǎo)性生物材料的重點。

　　醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)是研究和開發(fā)用于評價醫(yī)療器械全生命周期安全、有效、質(zhì)量和性能的新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法、新知識、新技術(shù)和新途徑的科學(xué)。作為創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品，組織誘導(dǎo)性生物材料及器械的監(jiān)管科學(xué)研究是重點研究內(nèi)容。

　　我國在組織誘導(dǎo)性生物材料產(chǎn)品的監(jiān)管科學(xué)研究及其監(jiān)管科學(xué)體系創(chuàng)建中取得了不少成果。例如，與組織再生性生物材料產(chǎn)品相關(guān)的研究項目分別被列入第一批和第二批中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃；四川大學(xué)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究院再生生物材料質(zhì)量研究與控制重點實驗室于2021年2月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)成立；2021年4月，在國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)生健康委、工信部、科技部的共同支持下，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心、中國信息通信研究院、中國生物技術(shù)發(fā)展中心、國家納米科學(xué)中心、中國生物材料學(xué)會等21家技術(shù)單位、科研院所、醫(yī)療機構(gòu)、學(xué)術(shù)團體聯(lián)合成立了生物材料創(chuàng)新合作平臺。該平臺致力于建立生物材料與相關(guān)醫(yī)療器械深度融合的創(chuàng)新體系，推動生物材料領(lǐng)域科技成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用。依托此平臺，將有效促進相關(guān)監(jiān)管科學(xué)研究和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化。

　　此外，我國還開創(chuàng)了“組織誘導(dǎo)性植入器械”的分類二級子目錄，并正在創(chuàng)建系列組織誘導(dǎo)性生物材料產(chǎn)品相關(guān)國際、國家、行業(yè)及團體標(biāo)準(zhǔn)。其中包括已經(jīng)立項并正在起草的再生膝關(guān)節(jié)軟骨的體內(nèi)磁共振評價方法的ISO國際標(biāo)準(zhǔn)，已形成報批稿并在報批過程中的國家推薦標(biāo)準(zhǔn)“骨誘導(dǎo)磷酸鈣生物陶瓷”和已立項并正在起草的行業(yè)推薦標(biāo)準(zhǔn)“用于軟組織再生醫(yī)療器械的生物學(xué)評價與試驗”，以及多項正在準(zhǔn)備中的組織誘導(dǎo)性生物材料及產(chǎn)品的團體標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)悉，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心正在計劃起草骨再生材料植入物注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則、I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則和口腔引導(dǎo)組織再生膜產(chǎn)品等相關(guān)指導(dǎo)原則。

　　“十四五”國家重點研發(fā)計劃“診療裝備與生物醫(yī)用材料”專項中特設(shè)“監(jiān)管科學(xué)研究”項目，以可實現(xiàn)組織再生修復(fù)為代表的“新型生物醫(yī)用材料及產(chǎn)品安全性和有效性評價研究”和“組織工程類醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性有效性評價技術(shù)研究”分別被列入2021年和2022年發(fā)布的項目指南中。一系列監(jiān)管科學(xué)項目的推進，將開發(fā)出系列新工具、標(biāo)準(zhǔn)、方法、技術(shù)和途徑，用于評價和確保以組織誘導(dǎo)性生物材料產(chǎn)品為代表的我國原創(chuàng)的新一代創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品的安全性。

　　由我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并提出的組織誘導(dǎo)性生物材料及產(chǎn)品，通過賦予材料特定的結(jié)構(gòu)和功能，充分調(diào)動人體自我修復(fù)能力，進而誘導(dǎo)缺損組織或器官的再生與修復(fù)，已成為當(dāng)前生物材料科學(xué)與工程發(fā)展的方向和前沿。截至目前，已有骨、軟骨、神經(jīng)、韌帶等系列組織誘導(dǎo)生物材料及產(chǎn)品被發(fā)現(xiàn)、研究和開發(fā)。同時，我國正在大力推動的醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究，將進一步促進組織誘導(dǎo)性生物材料及產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化與臨床應(yīng)用。

　　（四川大學(xué)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究院供稿）

(責(zé)任編輯：譙英固)