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　　相較于傳統(tǒng)的材料成型或機(jī)械加工技術(shù)，增材制造（又稱為3D打?。┘夹g(shù)是一種自下而上、采用原材料自動(dòng)累加的方式來(lái)制造實(shí)體零件的方法，憑借一臺(tái)設(shè)備能夠制造具有復(fù)雜幾何形狀和內(nèi)部材料成分可變的產(chǎn)品，特別適合單件小批量和定制化產(chǎn)品的低成本制造。隨著醫(yī)療服務(wù)逐步邁向精準(zhǔn)化和定制化，增材制造技術(shù)憑借與醫(yī)療行業(yè)發(fā)展方向相契合的優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)醫(yī)用增材制造技術(shù)與相關(guān)醫(yī)療器械高速發(fā)展，并形成了生物制造領(lǐng)域的新學(xué)科方向。

　　在創(chuàng)新技術(shù)的推動(dòng)下，增材制造新材料醫(yī)療器械不斷升級(jí)迭代，基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究進(jìn)展迅速，不少產(chǎn)品已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。隨著增材制造新材料醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)體系建設(shè)加快推進(jìn)，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)不斷完善，產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)研究積極開(kāi)展，增材制造新材料醫(yī)療器械有望在臨床上得到廣泛應(yīng)用，更好地保護(hù)和促進(jìn)公眾健康。

　　基礎(chǔ)與應(yīng)用研究進(jìn)展快速

　　根據(jù)原材料和成品的特征，從非生命體的構(gòu)建到具有生命力活體的制造，增材制造醫(yī)療器械的發(fā)展通常被分為四個(gè)層面：第一層面是體外使用的醫(yī)療器械，如假肢矯形器、手術(shù)模型等，這類產(chǎn)品不與人體內(nèi)的組織發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間相互作用，因此對(duì)于材料生物相容性的要求較低；第二層面是不可降解再生的硬組織植入物，典型的例子包括義齒、骨關(guān)節(jié)替代物等，由于其長(zhǎng)期在人體內(nèi)使用，對(duì)材料具有較高的生物相容性要求；第三層面是以組織工程支架為代表的可降解醫(yī)療器械，這類產(chǎn)品的材料應(yīng)具有生物相容性，并可在誘導(dǎo)人體自體組織生長(zhǎng)的同時(shí)逐漸被降解吸收，其理想目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)無(wú)異物的人體組織修復(fù)；第四層面則是活性組織的直接制造，也被稱作細(xì)胞打印，是將具有活性功能的細(xì)胞和生物因子等作為原材料，通過(guò)3D打印技術(shù)制造具有生物功能的活性組織或器官。

　　經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，目前，第一、第二層面的體外醫(yī)療器械和不可降解的體內(nèi)替代物已部分實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用；第三層面的可降解醫(yī)療器械已有大量臨床研究和少量產(chǎn)業(yè)應(yīng)用；第四層面的細(xì)胞打印仍處于前沿研究階段。

　　體外醫(yī)療器械

　　增材制造醫(yī)療器械發(fā)展的第一層面主要包括用于示教演示的醫(yī)療模型、用于手術(shù)中定位的個(gè)性化導(dǎo)航模板以及體外使用的假肢矯形器等，其不長(zhǎng)期與人體組織接觸，通常被界定為第一類或第二類醫(yī)療器械。

　　在醫(yī)療模型方面，傳統(tǒng)3D打印材料多為硬質(zhì)塑料，而近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相繼開(kāi)發(fā)了低硬度的硅膠材料，獲得了硬度接近于人體軟組織、具有較好透明性的醫(yī)療模型；同時(shí)，全彩3D打印技術(shù)的發(fā)展使醫(yī)療模型的色彩也與人體更加相似。利用CT或MRI等設(shè)備掃描患處，再通過(guò)3D打印技術(shù)制造精確的醫(yī)療模型，用于術(shù)前方案研討、手術(shù)方案模擬和醫(yī)患溝通等場(chǎng)合，有助于縮短手術(shù)時(shí)間并提高患者的滿意度。

　　目前，個(gè)性化導(dǎo)航模板在骨科領(lǐng)域已經(jīng)獲得了廣泛應(yīng)用，有效提高了手術(shù)的精準(zhǔn)性和安全性，減少了由患者體位變化、解剖變異和操作者經(jīng)驗(yàn)不足造成的手術(shù)偏差。由于手術(shù)導(dǎo)板為一次性使用醫(yī)療器械，考慮到成本等因素，通常使用耐高溫消毒、具有生物相容性的光敏樹(shù)脂或尼龍等熱塑性塑料。

　　假肢矯形器等康復(fù)輔助器具通常由手工制作，主要包括石膏取模、修模、成型加工等步驟，而若采用3D打印技術(shù)，并結(jié)合數(shù)字掃描技術(shù)，則能夠有效提高假肢矯形器的制作效率、貼合程度和佩戴舒適度。目前，3D打印假肢矯形器的主要材料包括尼龍、聚乳酸（PLA）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（ABS）和熱塑性聚氨酯彈性體（TPU）等，仍存在力學(xué)性能不強(qiáng)、穿戴舒適性不足的問(wèn)題，因此需要開(kāi)發(fā)具有更高強(qiáng)度和舒適性的假肢矯形器新材料及其3D打印體系。例如，使用具有高強(qiáng)度的連續(xù)碳纖維與柔性的熱塑性材料結(jié)合的復(fù)合材料，能夠制造出與人體皮膚接觸部位貼合性較好且承力部位具有較高強(qiáng)度的假肢矯形器產(chǎn)品。

　　增材制造體外醫(yī)療器械自20世紀(jì)90年代起已有應(yīng)用，發(fā)展至今，其材料和制造技術(shù)均較為成熟，并已進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段。在醫(yī)療模型方面，日本厚生勞動(dòng)省于2016年率先將3D打印器官模型的費(fèi)用納入醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍；近年來(lái)，我國(guó)相繼批準(zhǔn)了多個(gè)3D打印醫(yī)療模型上市，湖南、廣東、河北、上海等省市已出臺(tái)了對(duì)于3D打印醫(yī)療模型的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。在手術(shù)導(dǎo)板方面，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于2017年批準(zhǔn)了用于兒童的3D打印手術(shù)截骨導(dǎo)板；我國(guó)專家學(xué)者也積極推動(dòng)3D打印手術(shù)導(dǎo)板相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的制定，如中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會(huì)數(shù)字骨科學(xué)組于2019年發(fā)布的《3D打印骨科手術(shù)導(dǎo)板技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》，以及《增材制造（3D打?。┒ㄖ剖焦强剖中g(shù)導(dǎo)板》《增材制造（3D打?。┛谇环N植外科導(dǎo)板》等若干項(xiàng)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)。在假肢矯形器方面，國(guó)務(wù)院于2016年印發(fā)的《關(guān)于加快發(fā)展康復(fù)輔助器具產(chǎn)業(yè)的若干意見(jiàn)》指出，要加快增材制造技術(shù)在康復(fù)輔助器具產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用。目前，我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了3D打印定制式膝關(guān)節(jié)矯形器上市，并正積極推動(dòng)3D打印矯形鞋墊、脊柱矯形器和假肢等代表性產(chǎn)品的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

　　不可降解再生的硬組織植入物

　　增材制造醫(yī)療器械發(fā)展的第二層面是由惰性材料制成的硬組織替代物，包括骨、關(guān)節(jié)及口腔等部位的替代物。該類替代物長(zhǎng)期與人體骨骼、肌肉或體液接觸，因此對(duì)于材料有較高的生物相容性要求，目前所使用的材料主要包括金屬、陶瓷及聚合物等。

　　得益于激光粉末床熔融技術(shù)和電子束粉末床熔融技術(shù)的快速發(fā)展，金屬材料被廣泛用于硬組織替代物的3D打印，其中鈦系、鈷鉻鉬系、鉭系合金由于具備較好的生物相容性、耐蝕性、抗疲勞性和耐摩擦磨損性能，獲得了廣泛應(yīng)用。然而，金屬材料的硬度和剛度遠(yuǎn)大于人體骨骼，植入人體內(nèi)易引發(fā)應(yīng)力屏蔽效應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致替代物松動(dòng)的情況發(fā)生。

　　為了避免應(yīng)力屏蔽現(xiàn)象，可通過(guò)3D打印技術(shù)制作具有多孔結(jié)構(gòu)的骨植入物，一方面能夠通過(guò)調(diào)節(jié)孔隙率來(lái)調(diào)整骨植入物的剛度；另一方面，多孔結(jié)構(gòu)有利于骨植入物周圍組織長(zhǎng)入，通過(guò)新骨生成增強(qiáng)骨植入物與人體組織有效整合，充分利用了增材制造技術(shù)成形復(fù)雜結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)。以羥基磷灰石和磷酸三鈣為代表的生物陶瓷材料，成分與自然骨接近，且骨誘導(dǎo)能力優(yōu)異。經(jīng)3D打印技術(shù)制作后，具有多孔結(jié)構(gòu)的生物陶瓷材料能為骨細(xì)胞提供適宜生長(zhǎng)的三維環(huán)境。不過(guò)，陶瓷類材料由于脆性較大，難以作為承重的骨植入物材料。

　　近年來(lái)，聚醚醚酮在3D打印硬組織替代物領(lǐng)域的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。這一聚合物材料的生物相容性和化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)異，密度和力學(xué)性能均與人體骨骼接近，是一種理想的骨替代物材料，其與3D打印技術(shù)結(jié)合有望在骨科植入物領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

　　硬組織替代物是近年來(lái)增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展最為迅速的領(lǐng)域之一，國(guó)際骨科醫(yī)療器械巨頭紛紛布局這一巨大市場(chǎng)。我國(guó)在2018年批準(zhǔn)了首個(gè)增材制造的定制式鈦合金下頜骨替代物，后陸續(xù)批準(zhǔn)了3D打印鈦合金髖臼杯、鈦合金椎間融合器等產(chǎn)品。西安交通大學(xué)在3D打印聚醚醚酮骨替代物方面進(jìn)行了創(chuàng)新性的技術(shù)和應(yīng)用研究，自2017年起陸續(xù)實(shí)現(xiàn)了3D打印胸肋骨、下頜骨、顱骨等醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用。

　　可降解個(gè)性化植入物

　　增材制造醫(yī)療器械發(fā)展的第三層面是可降解個(gè)性化植入物，這是增材制造從以機(jī)械支撐功能為主的由惰性材料制作的人工假體，向以再生功能為主的可降解植入物的重要發(fā)展。目前，我國(guó)開(kāi)展個(gè)性化可降解植入物增材制造研究的單位主要包括西安交通大學(xué)、清華大學(xué)、上海交通大學(xué)、華南理工大學(xué)、四川大學(xué)、空軍軍醫(yī)大學(xué)等。

　　可降解材料在人體環(huán)境中誘導(dǎo)組織形成的同時(shí)，能夠逐步發(fā)生降解，最終完全被新生組織替代，從而實(shí)現(xiàn)人體組織的修復(fù)。目前，金屬、陶瓷和聚合物材料在可降解器械領(lǐng)域均得到了研究與應(yīng)用探索。其中，金屬材料以鎂系、鋅系合金為主要研究對(duì)象，陶瓷材料以鈣磷基和鈣硅基材料為主，均主要用于骨缺損的修復(fù)。近年來(lái)，采用3D打印技術(shù)制造的聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙醇酸等可降解聚合物器械逐漸應(yīng)用于骨、軟骨、乳房、心臟等組織修復(fù)的研究中。當(dāng)前，個(gè)性化可降解植入物增材制造研究雖然已取得了極大進(jìn)展，但多為實(shí)驗(yàn)室階段的單元技術(shù)創(chuàng)新，僅少數(shù)開(kāi)展了個(gè)例臨床試驗(yàn)。

　　增材制造可降解器械在骨修復(fù)領(lǐng)域起步較早，但僅少數(shù)實(shí)現(xiàn)了臨床轉(zhuǎn)化。需要關(guān)注的是，增材制造可降解植入物的臨床與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化目前仍受制于多種因素。首先，由于植入物與人體之間存在復(fù)雜的相互作用，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)系統(tǒng)地揭示可降解植入物的安全性和有效性，而目前對(duì)于增材制造個(gè)性化可降解植入物的審批尚無(wú)明確規(guī)范；其次，植入物在不同類型組織修復(fù)與重塑中的最佳降解性能仍未被闡明，植入物與宿主組織融合后，如何精確測(cè)定植入物降解的理化性質(zhì)仍是一項(xiàng)技術(shù)難題；最后，增材制造工藝與環(huán)境參數(shù)、設(shè)備參數(shù)等密切相關(guān)，不同條件下制備的可降解植入物缺乏一致性，嚴(yán)重制約了其臨床與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

　　細(xì)胞打印

　　增材制造醫(yī)療器械發(fā)展的第四層面是細(xì)胞打印，其材料、制造技術(shù)研究和應(yīng)用探索正在蓬勃發(fā)展。細(xì)胞打印能夠用于制造特定結(jié)構(gòu)，其原材料被稱作“生物墨水”，通常由活細(xì)胞、可3D打印的生物材料和其他生物因子組成。其中，常用的生物材料包括熱塑性聚合物、水凝膠和細(xì)胞外基質(zhì)以及三者的復(fù)合材料，可為細(xì)胞提供增殖、遷移、分化和黏附等活動(dòng)所需的微環(huán)境和結(jié)構(gòu)支撐。目前，該技術(shù)在骨、軟骨、皮膚、血管、心肌和神經(jīng)組織方面的前沿研究探索中得到積極應(yīng)用。

　　軟骨的細(xì)胞組成相對(duì)簡(jiǎn)單，通過(guò)將軟骨細(xì)胞、高分子聚合物、水凝膠、生長(zhǎng)因子等材料共同打印，能夠制造出具有復(fù)雜形狀的軟骨，并有望用于人體關(guān)節(jié)、鼻、耳的修復(fù)。

　　在皮膚方面，通過(guò)將成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、生黑色素細(xì)胞等皮膚細(xì)胞與明膠、海藻酸鈉、膠原、纖維蛋白原等生物材料組成的生物墨水混合打印，能夠構(gòu)建出包含表皮層、真皮層和皮下組織的多層人造皮膚。雖然該技術(shù)尚未在臨床中用于人皮膚損傷修復(fù)，但其用于糖尿病病理研究和化妝品測(cè)試的皮膚模型已初顯成效。

　　細(xì)胞打印技術(shù)還能夠用于制造由多種細(xì)胞構(gòu)成的體外腫瘤模型，如肝癌模型、膠質(zhì)瘤模型、宮頸癌模型等。借助3D打印技術(shù)能夠反映復(fù)雜的腫瘤結(jié)構(gòu)，為腫瘤研究以及藥物篩選提供了有力工具。

　　血管和神經(jīng)導(dǎo)管等具有中空結(jié)構(gòu)的組織具有復(fù)雜的跨尺度空間結(jié)構(gòu)。有美國(guó)學(xué)者使用載有細(xì)胞的海藻酸鈉水凝膠，通過(guò)細(xì)胞打印技術(shù)制造了從厘米級(jí)到微米級(jí)變化的連續(xù)血管網(wǎng)絡(luò)。另外，通過(guò)細(xì)胞打印技術(shù)制造的神經(jīng)導(dǎo)管對(duì)于神經(jīng)損傷的修復(fù)作用也已得到證實(shí)。

　　在心肌方面，具有收縮功能的活性心臟補(bǔ)片已被成功構(gòu)建。西安交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)在細(xì)胞打印工藝中加入導(dǎo)電材料，制造了能夠與宿主心肌形成電信號(hào)導(dǎo)通、進(jìn)而實(shí)現(xiàn)收縮同步的心臟補(bǔ)片。

　　此外，有研究人員通過(guò)3D打印技術(shù)將神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)細(xì)胞與膠原、甲基丙烯酸明膠等生物墨水相結(jié)合，嘗試在體外重建具有不同神經(jīng)細(xì)胞類型和細(xì)胞外基質(zhì)的體內(nèi)微環(huán)境系統(tǒng)，有望為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)提供適合的病理模型。

　　監(jiān)管科學(xué)體系建設(shè)加快推進(jìn)

　　我國(guó)藥品監(jiān)管部門高度重視增材制造醫(yī)療器械的監(jiān)管科學(xué)體系建設(shè)，從法律法規(guī)、指導(dǎo)原則、標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)和科學(xué)研究等方面布局推進(jìn)該領(lǐng)域的科學(xué)監(jiān)管。2019年7月，國(guó)家藥監(jiān)局和國(guó)家衛(wèi)生健康委聯(lián)合發(fā)布《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》；同年9月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了面向增材制造硬組織替代物的《無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，并以此為核心先后發(fā)布了針對(duì)髖臼杯、人工椎體、下頜骨假體和脊柱融合器的指導(dǎo)原則，以及針對(duì)增材制造純鈦、可降解鎂金屬、聚醚醚酮等新材料產(chǎn)品的指導(dǎo)原則，初步構(gòu)建了增材制造硬組織替代物的指導(dǎo)原則體系。

　　2019年，國(guó)家藥監(jiān)局成立醫(yī)用增材制造技術(shù)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)歸口單位，圍繞增材制造醫(yī)療器械軟件、設(shè)備、原材料與工藝控制等制定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，以推動(dòng)增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)規(guī)范發(fā)展。2021年2月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了第二批重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室名單，其中包括醫(yī)用增材制造器械研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（依托單位為西安交通大學(xué)），該實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)圍繞增材制造新材料醫(yī)療器械的研發(fā)和評(píng)價(jià)技術(shù)開(kāi)展工作。

　　此外，為應(yīng)對(duì)可降解醫(yī)療器械和細(xì)胞打印醫(yī)療器械發(fā)展對(duì)監(jiān)管提出的挑戰(zhàn)，國(guó)家藥監(jiān)局在已發(fā)布的兩批中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目中布局了針對(duì)生物3D打印新材料的監(jiān)管科學(xué)研究，重點(diǎn)圍繞可降解鎂金屬、生物陶瓷、可降解骨修復(fù)材料、口腔可吸收修復(fù)膜等相關(guān)產(chǎn)品的性能評(píng)價(jià)技術(shù)開(kāi)展研究?？梢灶A(yù)見(jiàn)，增材制造新材料醫(yī)療器械相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)體系、指導(dǎo)原則、注冊(cè)技術(shù)文件等的逐步建立，將更好支撐和促進(jìn)該領(lǐng)域科技成果的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，為廣大患者提供適配性更高的器械產(chǎn)品。

　?。ㄗ髡邌挝唬何靼步煌ù髮W(xué)醫(yī)用增材制造器械研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

(責(zé)任編輯：譙英固)