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2023年10月23日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布實(shí)施《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（以下簡(jiǎn)稱《公告》）?！豆妗访鞔_了更嚴(yán)格的委托生產(chǎn)許可準(zhǔn)入條件，強(qiáng)化了委托生產(chǎn)監(jiān)督管理，進(jìn)一步推動(dòng)持有人藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任落實(shí)，確保藥品委托生產(chǎn)的全生命周期質(zhì)量安全。

近年來(lái)，持有人委托生產(chǎn)活動(dòng)日趨活躍，也暴露出一些風(fēng)險(xiǎn)隱患和問(wèn)題。《公告》堅(jiān)持底線思維，防控質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，準(zhǔn)確地解決了這些問(wèn)題，從許可審批、質(zhì)量管理、生產(chǎn)監(jiān)管和主體責(zé)任等方面，提出了更嚴(yán)格的監(jiān)管措施和要求。《公告》也是對(duì)已發(fā)布實(shí)施的《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)定》）的進(jìn)一步細(xì)化和補(bǔ)充。從法規(guī)的角度充分理解和掌握《公告》的新要求新變化，是藥品監(jiān)管部門依法依規(guī)開展委托生產(chǎn)監(jiān)管的重要支撐，也是持有人強(qiáng)化委托生產(chǎn)質(zhì)量安全主體責(zé)任的必由之路。

許可審批更嚴(yán)格

許可審批是持有人合法合規(guī)委托生產(chǎn)的第一道關(guān)口，《公告》從許可關(guān)切入，嚴(yán)格申請(qǐng)人擬委托生產(chǎn)、申辦藥品生產(chǎn)許可證（以下簡(jiǎn)稱B類許可證）核發(fā)尺度，統(tǒng)一核發(fā)標(biāo)準(zhǔn)和許可檢查要求，充分壓實(shí)省級(jí)藥品監(jiān)管部門的許可審批和屬地監(jiān)管責(zé)任。

一是嚴(yán)格審核流程。進(jìn)一步明確了B類許可證核發(fā)的流程：先由受托方所在地省級(jí)藥監(jiān)部門同意受托，再由持有人所在地省級(jí)藥監(jiān)部門許可審批。強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格審核受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書、同意受托生產(chǎn)的意見。這一新變化要求持有人申報(bào)委托生產(chǎn)時(shí)，首先要向受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥監(jiān)部門提交申請(qǐng)材料，省級(jí)藥監(jiān)部門在15個(gè)工作日內(nèi)，依據(jù)藥品GMP符合性檢查結(jié)果出具是否同意受托生產(chǎn)的意見。根據(jù)受托方所在地省級(jí)藥監(jiān)部門出具的同意受托生產(chǎn)的意見，委托方所在地省級(jí)藥監(jiān)部門才可以受理持有人B類許可證核發(fā)申請(qǐng)或者相關(guān)變更申請(qǐng)。

二是嚴(yán)格申報(bào)節(jié)點(diǎn)。明確了對(duì)于研發(fā)藥品注冊(cè)的申請(qǐng)人必須完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，并做好接受藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)等準(zhǔn)備工作后，再提出藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)申請(qǐng)或者增加生產(chǎn)范圍的申請(qǐng)。這就要求申請(qǐng)人不能急于求成，要嚴(yán)格按照申報(bào)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，先完成注冊(cè)研究，確定藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成工藝驗(yàn)證后，再提交委托生產(chǎn)許可申請(qǐng)。

三是嚴(yán)格許可條件。明確了藥品生產(chǎn)許可證新增生產(chǎn)范圍暫無(wú)產(chǎn)品取得上市許可的，應(yīng)當(dāng)在藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)生產(chǎn)范圍后標(biāo)注“（僅限注冊(cè)申報(bào)使用）”。對(duì)于實(shí)際申報(bào)上市許可的申請(qǐng)未能獲得批準(zhǔn)的情況，新增了一條要求“省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)督促申請(qǐng)人在6個(gè)月內(nèi)申請(qǐng)注銷藥品生產(chǎn)許可證或者申請(qǐng)核減相關(guān)生產(chǎn)范圍”，這一條有效杜絕了持有人以注冊(cè)名義申報(bào)，但最終沒(méi)有產(chǎn)品注冊(cè)上市，卻長(zhǎng)期持有“空證”的問(wèn)題。

四是嚴(yán)控風(fēng)險(xiǎn)品種。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的中藥注射劑、多組分生化藥提出更為嚴(yán)格的要求。持有人的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具備同類型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；產(chǎn)品近五年連續(xù)生產(chǎn)銷售記錄，且未發(fā)生過(guò)嚴(yán)重不良反應(yīng)和抽檢不合格的情況；受托生產(chǎn)企業(yè)具備同類型制劑產(chǎn)品近三年連續(xù)生產(chǎn)的記錄等資料。這意味著中藥注射劑、多組分生化藥的委托許可門檻更高。

全程監(jiān)管更突出

保證藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量安全離不開嚴(yán)格的監(jiān)管，《公告》對(duì)委托生產(chǎn)監(jiān)督檢查提出了新要求。對(duì)于關(guān)鍵崗位人員、質(zhì)量管理體系、委托生產(chǎn)的管理情況等要重點(diǎn)檢查，強(qiáng)調(diào)對(duì)于有過(guò)不良記錄的企業(yè)要加強(qiáng)現(xiàn)場(chǎng)審核和延伸檢查，特別對(duì)持有人要開展全生命周期質(zhì)量安全監(jiān)管。

一是對(duì)關(guān)鍵人員要求更高了。針對(duì)部分持有人委托生產(chǎn)關(guān)系復(fù)雜，委托方和受托方的契約履職不到位，關(guān)鍵崗位人員在全生命周期質(zhì)量管理上存在不敢、不會(huì)、不愿等問(wèn)題，《公告》明確了監(jiān)管中要重點(diǎn)檢查持B類許可證企業(yè)的關(guān)鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設(shè)和運(yùn)行情況、對(duì)委托生產(chǎn)的管理情況等要求，確認(rèn)申請(qǐng)人具備履行藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任的能力。特別是對(duì)委托生產(chǎn)無(wú)菌藥品、中藥注射劑、多組分生化藥的關(guān)鍵崗位人員從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的年限提出了具體要求。這就要求持有人必須對(duì)關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)進(jìn)行審核，藥品監(jiān)管部門也要加強(qiáng)對(duì)持有人關(guān)鍵崗位人員培訓(xùn)考核，提升委托生產(chǎn)的合規(guī)水平。

二是重點(diǎn)監(jiān)管內(nèi)容更細(xì)了?！豆妗访鞔_了各省級(jí)藥品監(jiān)管部門重點(diǎn)監(jiān)管的詳細(xì)內(nèi)容，要求重點(diǎn)檢查持有人組織機(jī)構(gòu)建設(shè)及關(guān)鍵崗位人員設(shè)置情況，上市后變更控制體系建立情況、變更管理情況，共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和清潔驗(yàn)證情況，對(duì)委托生產(chǎn)品種發(fā)生重大偏差和檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查處置情況，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃制定實(shí)施情況，藥品追溯、年度報(bào)告、藥物警戒、培訓(xùn)考核等工作開展情況等。這就要求持有人對(duì)照監(jiān)管清單逐項(xiàng)進(jìn)行自查，特別是對(duì)照《公告》和《規(guī)定》明確的委托生產(chǎn)要求，排查質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，讓委托生產(chǎn)持續(xù)合規(guī)。

三是全生命周期監(jiān)管更嚴(yán)了。明確了重點(diǎn)對(duì)持有人上市后變更控制、藥品追溯、藥物警戒、責(zé)任賠償能力進(jìn)行監(jiān)管。這就要求持有人要建立藥品上市后變更控制體系，制定上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，對(duì)已上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性定期開展上市后評(píng)價(jià)；建立并執(zhí)行藥物警戒相關(guān)工作制度和程序，對(duì)質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)進(jìn)行處置。監(jiān)管人員要督促持有人建立責(zé)任賠償?shù)南嚓P(guān)管理程序和制度，確保持有人具有責(zé)任賠償能力相關(guān)證明或者相應(yīng)的商業(yè)保險(xiǎn)購(gòu)買合同等。

各方責(zé)任更清晰

不管是《公告》還是《規(guī)定》，都對(duì)持有人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的責(zé)任進(jìn)行了明確，尤其是重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了持有人應(yīng)當(dāng)依法落實(shí)委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，持續(xù)推動(dòng)委托生產(chǎn)藥品全生命周期的質(zhì)量安全落實(shí)。

對(duì)委托生產(chǎn)的持有人來(lái)說(shuō)，特別是僅持有B類許可證的持有人，要高度重視《公告》和《規(guī)定》的新要求新變化，應(yīng)進(jìn)行全員法規(guī)培訓(xùn)，掌握委托生產(chǎn)的法規(guī)要求，建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理體系；持續(xù)提升質(zhì)量管理水平和持續(xù)合規(guī)能力，監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)履行協(xié)議約定的義務(wù)，確保雙方質(zhì)量管理體系有效銜接；對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行定期現(xiàn)場(chǎng)審核，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過(guò)程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等符合法定要求。

對(duì)省級(jí)藥品監(jiān)管部門來(lái)說(shuō)，要全面落實(shí)“四個(gè)最嚴(yán)”要求，把《公告》和《規(guī)定》的要求落實(shí)到日常監(jiān)管中，要對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)開展延伸檢查。跨轄區(qū)委托生產(chǎn)藥品的，受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)受托生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)管。這就要求各地藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)協(xié)同配合，加強(qiáng)委托生產(chǎn)許可、檢查、抽檢、監(jiān)測(cè)、處罰等監(jiān)管信息互聯(lián)互通。對(duì)于不符合要求的委托生產(chǎn)活動(dòng)要堅(jiān)決叫停整改，對(duì)于自查不認(rèn)真、整改不徹底，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)依然存在違法違規(guī)問(wèn)題或嚴(yán)重缺陷的，要依法從嚴(yán)處理。對(duì)于涉嫌犯罪的，要及時(shí)移送公安機(jī)關(guān)。

持有人委托生產(chǎn)制度的實(shí)施促進(jìn)了社會(huì)分工，優(yōu)化了資源配置，對(duì)于實(shí)踐中可能出現(xiàn)的藥品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，需要藥監(jiān)部門和持有人的共同努力，排查風(fēng)險(xiǎn)隱患。持有人應(yīng)密切關(guān)注監(jiān)管動(dòng)向和法規(guī)要求，掌握《公告》和《規(guī)定》的重點(diǎn)內(nèi)容，全面梳理自身的質(zhì)量管理體系和質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容，確保合規(guī)生產(chǎn)及藥品質(zhì)量安全。

（湖北省藥監(jiān)局武漢分局 周漢青）

(責(zé)任編輯：陸悅)