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今年4月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于優(yōu)化已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的藥品上市注冊申請相關(guān)事項(xiàng)的公告》（以下簡稱《公告》）。《公告》通過優(yōu)化已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的上市注冊申報(bào)程序，進(jìn)一步優(yōu)化外商投資環(huán)境、促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展、提高藥品可及性，更好滿足人民群眾的用藥需求。

相關(guān)企業(yè)只有充分把握該項(xiàng)制度的要點(diǎn)，明晰與原有注冊變更制度的差異，才能釋放優(yōu)質(zhì)產(chǎn)能，獲得政策紅利。

把握要旨迎接政策紅利

《公告》第一項(xiàng)規(guī)定：“已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)由境內(nèi)申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請?！北卷?xiàng)規(guī)定是對2021年1月國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《變更辦法》）第十條中“已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)由境內(nèi)申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請”的重申。

申請主體

《公告》明確要求已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)的申請主體是“境內(nèi)申請人”。結(jié)合現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第九條規(guī)定，應(yīng)理解為中國境內(nèi)的能夠承擔(dān)藥品注冊相應(yīng)法律責(zé)任的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等。當(dāng)然，也涵蓋了境外轉(zhuǎn)移生產(chǎn)主體和境內(nèi)申請人屬于同一集團(tuán)公司的情形。境內(nèi)申請人也即藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)后的境內(nèi)持有人，應(yīng)當(dāng)獨(dú)立承擔(dān)藥品管理法規(guī)定的相關(guān)權(quán)利義務(wù)，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，承擔(dān)藥品全生命周期的主體責(zé)任。

申請程序

關(guān)于《公告》第一項(xiàng)中的“按照藥品上市注冊申請的要求和程序”，根據(jù)今年5月9日國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的藥品上市注冊申請申報(bào)資料要求（化學(xué)藥品）》（以下簡稱《資料要求》）明確規(guī)定，應(yīng)按照化學(xué)藥品仿制藥提出上市注冊申請，也即《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求》中的注冊分類4類：境內(nèi)生產(chǎn)的仿制境內(nèi)已上市原研藥品的藥品，具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量，并證明質(zhì)量和療效與參比制劑一致。獲得注冊后，境內(nèi)申請人將取得新的仿制藥批準(zhǔn)文號，根據(jù)目前理解，并不涉及取代原進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文號。

持有人需關(guān)注已上市的境外生產(chǎn)藥品所屬注冊分類及其轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)后所屬仿制藥注冊分類之間的分別所導(dǎo)致的政策支持差異。如果相關(guān)境外生產(chǎn)藥品屬于1類（即境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥），那么此類藥品在我國多個省份可以享有單獨(dú)掛網(wǎng)“綠色通道”的招采準(zhǔn)入政策。但對于轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)后注冊分類為4類的仿制藥，或?qū)o法沿用相關(guān)市場準(zhǔn)入政策支持，這可能成為境外生產(chǎn)企業(yè)決策是否轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)的一項(xiàng)重要考量因素。

申報(bào)要求（以化學(xué)藥品為例）

1.已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)的申報(bào)資料簡化情形

《資料要求》規(guī)定，對于進(jìn)口原研藥的注冊，存在兩類申報(bào)資料簡化的情形，即一般情形，以及境外轉(zhuǎn)移主體與境內(nèi)生產(chǎn)主體下屬于同一總公司（集團(tuán)公司）的特殊情形——后者的注冊申報(bào)資料要求可以進(jìn)一步簡化。在此需強(qiáng)調(diào)的是，對于已進(jìn)口仿制藥，擬轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，其技術(shù)要求和申報(bào)資料要求應(yīng)當(dāng)按照現(xiàn)行仿制藥上市要求執(zhí)行，不予簡化。

根據(jù)《資料要求》，對于原研進(jìn)口藥，有關(guān)注冊申報(bào)資料簡化的情形主要體現(xiàn)于必要文件《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》文檔中的“模塊三：質(zhì)量”部分，經(jīng)梳理如表所示。

相關(guān)要求也體現(xiàn)了CDE在審評審批時的整體考量原則：轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)工藝、處方組成、原輔料控制、直接接觸藥品的包裝材料等建議均保持一致。如發(fā)生變更，仍需開展相應(yīng)研究，提供支持性研究資料。

值得關(guān)注的是，如果境外轉(zhuǎn)移主體與境內(nèi)生產(chǎn)主體下屬于同一總公司（集團(tuán)公司），在提供相關(guān)證明性資料，以及境內(nèi)申請人風(fēng)險評估后，如果轉(zhuǎn)移后生產(chǎn)工藝、處方組成、原輔料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料等均未變更，申報(bào)資料存在進(jìn)一步簡化的可能性。

2.已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)的限制情形

《資料要求》進(jìn)一步明確，已上市境外生產(chǎn)藥品向境內(nèi)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)的注冊申請次數(shù)、藥品規(guī)格、藥品性質(zhì)等存在多重限制。

一是限制多次轉(zhuǎn)移。已上市境外生產(chǎn)藥品不得按照已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的上市注冊申報(bào)路徑多次轉(zhuǎn)移至境內(nèi)不同持有人生產(chǎn)（即境外A 企業(yè)轉(zhuǎn)移至境內(nèi) B 企業(yè)后，在 B 企業(yè)持有有效文號期間，不得再次由 A 企業(yè)轉(zhuǎn)移至境內(nèi)其他 C 企業(yè)），也即合理防范藥品批準(zhǔn)文號的“復(fù)制”，有利于實(shí)施境內(nèi)監(jiān)管。

二是不得拆分規(guī)格進(jìn)行多次轉(zhuǎn)移。同一藥品的不同規(guī)格應(yīng)轉(zhuǎn)移至同一境內(nèi)申請人。對于存在多個規(guī)格的同一藥品，可以進(jìn)行部分規(guī)格轉(zhuǎn)移；如果增加其他未轉(zhuǎn)移規(guī)格，則仍應(yīng)按照已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的上市注冊申請程序的要求提出相應(yīng)申請，即不會因轉(zhuǎn)移不同規(guī)格的同一藥品而直接適用更進(jìn)一步的簡化要求。

三是限制附條件批準(zhǔn)藥品的轉(zhuǎn)移。如果藥品的全部適應(yīng)證均為附條件批準(zhǔn)，那么不允許轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)。對于已常規(guī)上市原研藥包含附條件批準(zhǔn)的適應(yīng)證的，轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)時，僅可申報(bào)原研藥常規(guī)批準(zhǔn)的適應(yīng)證。對此有業(yè)界專家表示，這一規(guī)定主要出于對藥品安全性和有效性的考慮，附條件批準(zhǔn)的適應(yīng)證仍存在不確定性，限制其轉(zhuǎn)移生產(chǎn)有助于避免因生產(chǎn)環(huán)境變化而引入額外風(fēng)險。

四是限制麻醉藥品和精神藥品的轉(zhuǎn)移。麻醉藥品和精神藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)按照現(xiàn)行仿制藥申報(bào)上市要求執(zhí)行，即須取得研究立項(xiàng)批件。該項(xiàng)要求也體現(xiàn)了特殊藥品受到嚴(yán)格監(jiān)管的特質(zhì)。

原研藥品優(yōu)先審評審批

《公告》第三項(xiàng)規(guī)定：“對原研的化學(xué)藥品和生物制品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的藥品上市注冊申請，國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評審批適用范圍。”這項(xiàng)規(guī)定構(gòu)成對現(xiàn)行藥品優(yōu)先審評審批制度的補(bǔ)充。

1.優(yōu)先審評審批范圍及政策支持

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第六十八條規(guī)定，藥品上市注冊可以申請適用優(yōu)先審評審批程序的情形一共有六大類，包括：臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥，符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，疾病預(yù)防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗，納入突破性治療藥物程序的藥品，符合附條件批準(zhǔn)的藥品，以及國家藥監(jiān)局規(guī)定其他優(yōu)先審評審批的情形?！豆妗匪?guī)定的有關(guān)進(jìn)口原研藥適用優(yōu)先審評審批程序的情形，即屬于上述“兜底”的“其他優(yōu)先審評審批的情形”。

相關(guān)藥品適用優(yōu)先審評審批程序，能夠獲得的政策支持主要體現(xiàn)在藥品上市許可申請的審評時限縮短至130日（一般情形下，藥品上市許可申請審評時限是200日）。關(guān)于化學(xué)藥品，根據(jù)《資料要求》，進(jìn)口原研藥還同時適用注冊申請資料簡化的政策支持。

值得關(guān)注的是，今年5月28日，CDE公示了深圳華潤九新藥業(yè)有限公司的注射用頭孢比羅酯鈉擬優(yōu)先審評，并在擬優(yōu)先審評的理由中明確將《公告》的有關(guān)要求列為法定依據(jù)。同時，根據(jù)公示信息，CDE 承辦該項(xiàng)申請的日期是4月30日，與《公告》實(shí)施日期非常臨近，并且早于《資料要求》發(fā)布日期，足以表明企業(yè)對新政策的關(guān)注，以及監(jiān)管部門對于新政策的積極推廣與運(yùn)用。

2.申請程序中的注意事項(xiàng)

對于可能適用優(yōu)先審評審批程序的情形，還需注意申請的流程。按照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》和《化學(xué)藥品注冊受理審查指南（第一部分 注冊分類 1、2、5.1 類）（試行）》相關(guān)規(guī)定，上市注冊申請人應(yīng)當(dāng)與CDE溝通交流，經(jīng)確認(rèn)后，才可以遞交藥品上市許可申請，并同時向CDE提交優(yōu)先審評審批申請。

明晰與生產(chǎn)場地/持有人變更的差異

就我國藥品上市許可持有人制度而言，盡管現(xiàn)行法律法規(guī)未禁止藥品跨境持有和生產(chǎn)，但實(shí)踐中暫無相關(guān)申報(bào)路徑，僅允許“持有人在境外、生產(chǎn)場地也在境外”或“持有人在境內(nèi)、生產(chǎn)場地也在境內(nèi)”這兩種情形。如果藥品的生產(chǎn)場地由境外轉(zhuǎn)為境內(nèi)，那么其持有人也必須由境外主體轉(zhuǎn)為境內(nèi)主體。

如上文所述，在有關(guān)已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)的程序中，申請人必須是境內(nèi)主體，這一要求也即反映出此項(xiàng)監(jiān)管原則。進(jìn)一步而言，已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)境內(nèi)生產(chǎn)，不應(yīng)被理解為現(xiàn)有制度框架下藥品生產(chǎn)場地的變更或是持有人的變更。

在（境外）持有人不變的情形下，關(guān)于藥品生產(chǎn)場地從境外轉(zhuǎn)至境內(nèi)的變更要求，在《變更辦法》第十五條有規(guī)定：“境外持有人變更藥品生產(chǎn)場地且變更后生產(chǎn)場地仍在境外的，應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究、評估和必要的驗(yàn)證，向藥審中心另提出補(bǔ)充申請或備案?！币布慈绻蔷惩獬钟腥?，那么始終需要遵循在境外生產(chǎn)的要求。

換言之，對于同一藥品持有人，如果將境外生產(chǎn)的藥品轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)，則無法按照變更生產(chǎn)場地的程序通過提交補(bǔ)充申請來實(shí)現(xiàn)。

關(guān)于持有人變更，盡管《公告》第一項(xiàng)內(nèi)容呼應(yīng)了《變更辦法》“持有人變更管理”章節(jié)中的第十條規(guī)定，但在《變更辦法》中，實(shí)質(zhì)只對境外持有人之間，以及境內(nèi)持有人之間的變更作出了規(guī)定，未直接制定有關(guān)跨境持有人之間變更的規(guī)定。此外，在持有人變更的情形下，藥品批準(zhǔn)文號并不會發(fā)生變化；而對于已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)后，將由境內(nèi)申請人取得新的藥品批準(zhǔn)文號。這也是前述兩類情形的一項(xiàng)顯著分別。

已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)與《變更辦法》中生產(chǎn)場地變更或持有人變更的本質(zhì)存在差異。結(jié)合《變更辦法》政策解讀進(jìn)行理解：《變更辦法》規(guī)定的變更管理原則適用于藥品全生命周期管理中的變更。而對于已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)的情形，相關(guān)藥品將獲取不同于原進(jìn)口藥品的批準(zhǔn)文號，持有人和生產(chǎn)場地也均發(fā)生了變更，此類情形如果仍被認(rèn)定為同一藥品全生命周期中的變更，或?qū)@著提高藥品全生命周期管理的復(fù)雜性。 

小結(jié)

已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的上市注冊申請程序得以優(yōu)化，整體呈現(xiàn)出政策利好趨向。

以境外持有人的立場來看，有助于降低企業(yè)生產(chǎn)成本，縮短供應(yīng)鏈環(huán)節(jié)，保障藥品供應(yīng)的穩(wěn)定性；從境內(nèi)受托研發(fā)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)（CDMO）的視角而言，這意味著更多的海外合作契機(jī)；對于境內(nèi)患者群體而言，在藥品安全性、有效性及質(zhì)量有所保障的前提下，藥品價格相應(yīng)降低，將有利于提升用藥可及性。

相關(guān)閱讀：已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)制度沿革

2009年，為規(guī)范藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊行為，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》（以下簡稱《轉(zhuǎn)讓規(guī)定》）。其中第九條明確，“藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓”的情形包括“已獲得《進(jìn)口藥品注冊證》的品種，其生產(chǎn)技術(shù)可以由原進(jìn)口藥品注冊申請人轉(zhuǎn)讓給境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)”。在申請程序要求方面，第十七條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)按照補(bǔ)充申請的程序和規(guī)定提出申請。

《轉(zhuǎn)讓規(guī)定》中關(guān)于“藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓”，除上文列出的進(jìn)口藥品相關(guān)情形外，還包括兩類情形：持有《新藥證書》或持有《新藥證書》并取得藥品批準(zhǔn)文號，其新藥監(jiān)測期已屆滿的；未取得《新藥證書》的品種，轉(zhuǎn)讓方與受讓方應(yīng)當(dāng)均為符合法定條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)，其中一方持有另一方50%以上股權(quán)或股份，或者雙方均為同一藥品生產(chǎn)企業(yè)控股50%以上子公司的。

對比可見，《轉(zhuǎn)讓規(guī)定》對境內(nèi)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓設(shè)定前置條件，即獲得新藥證書；對仿制藥，只允許滿足“控股轉(zhuǎn)讓”要求的企業(yè)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓；而境外生產(chǎn)藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)讓只需滿足“已獲得《進(jìn)口藥品注冊證》”的條件，這反映出當(dāng)時政策已經(jīng)充分體現(xiàn)吸引外商投資，對國產(chǎn)藥、進(jìn)口藥注冊實(shí)施雙軌制管理的理念。

2021年1月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《變更辦法》），其中第十條規(guī)定：“已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)由境內(nèi)申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請，相關(guān)藥學(xué)、非臨床研究和臨床研究資料（適用時）可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊申報(bào)資料，符合要求的可申請成為參比制劑。具體申報(bào)資料要求由藥審中心另行制定?！薄蹲兏k法》政策解讀則進(jìn)一步說明，上述要求和程序是指以仿制藥注冊分類申報(bào)。

《變更辦法》政策解讀還對第十條的實(shí)施設(shè)置了過渡期：為避免政策變化影響行政相對人的權(quán)益，對《轉(zhuǎn)讓規(guī)定》中境外生產(chǎn)藥品（原進(jìn)口藥品）通過藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓為境內(nèi)生產(chǎn)的，設(shè)置了兩年的過渡期，在過渡期內(nèi)，境內(nèi)持有人可繼續(xù)按照《轉(zhuǎn)讓規(guī)定》的要求辦理，也可按照《變更辦法》第十條要求申報(bào)。換言之，在《變更辦法》實(shí)施兩年后，也即2023年1月13日之后，進(jìn)口藥品不得通過補(bǔ)充申請的方式變更為境內(nèi)生產(chǎn)，而需進(jìn)行仿制藥的上市注冊申請。

2023年8月，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步優(yōu)化外商投資環(huán)境 加大吸引外商投資力度的意見》，明確在符合有關(guān)法律法規(guī)的前提下，優(yōu)化已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的藥品上市注冊申請的申報(bào)程序。地方政府相繼予以響應(yīng)。2023年底至今年初，北京、湖南、廣州分別發(fā)布了有關(guān)進(jìn)一步優(yōu)化外商投資環(huán)境的措施，提及將優(yōu)化已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的藥品上市注冊申請的申報(bào)程序。2024年2月，江蘇發(fā)布相關(guān)政策，提及不得對外商投資企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品、提供的服務(wù)和內(nèi)資企業(yè)分別對待。

今年5月9日，繼國家藥監(jiān)局發(fā)布《公告》之后，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的藥品上市注冊申請申報(bào)資料要求（化學(xué)藥品）》，自此，企業(yè)對于原進(jìn)口化學(xué)藥品轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)的相關(guān)注冊申報(bào)事宜有章可循。此外，CDE也已就原進(jìn)口生物制品轉(zhuǎn)至境內(nèi)生產(chǎn)的注冊申報(bào)資料要求公開征求意見。

（環(huán)球律師事務(wù)所 王舒雯?王笑）

(責(zé)任編輯：陸悅)