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“很難想象一款藥會在市場上賣到斷貨?！苯眨晃粡臉I(yè)者感嘆道，過去一段時間，諾和諾德和禮來的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）減肥藥已經(jīng)很難從各類終端買到。這在全球制藥史上，也是極罕見的事。

根據(jù)公開數(shù)據(jù)，諾和諾德重磅GLP-1降糖和減重藥物司美格魯肽2023年共取得212億美元的銷售額，距離Keytruda的藥王寶座僅一步之遙。其中，司美格魯肽注射液Ozempic（2型糖尿病適應(yīng)證）銷售額138.92億美元，同比上漲60%；司美格魯肽片劑Rybelsus（2型糖尿病適應(yīng)證）銷售額27.21億美元，同比上漲66%；司美格魯肽注射液Wegovy（肥胖適應(yīng)證）銷售額45.49億美元，同比上漲407%。可以看出，用于減肥適應(yīng)證的藥物銷售增長尤為強勁。替爾泊肽是禮來2023年最有看點的產(chǎn)品，替爾泊肽降糖劑型2023年銷售額達51.63億美元，減重劑型于2023年11月獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，1個月便貢獻1.76億美元的業(yè)績。作為一類兼具醫(yī)療和消費屬性的產(chǎn)品，GLP-1藥物可謂是醫(yī)藥商業(yè)史上的明珠。

多肽藥物功能多樣

市場規(guī)模穩(wěn)健增長

目前，臨床上主要的藥用多肽有四種。一是激素類多肽及其衍生藥物。由于多肽半衰期短且合成成本較高，早期的多肽藥物研發(fā)主要以作用濃度低的人源激素肽為主，包括胰島素、催產(chǎn)素、抗利尿激素、生長抑素等短肽藥物，目前仍在使用。二是源自動植物、微生物等的天然多肽產(chǎn)物。典型的天然活性肽主要包含微生物的次級代謝產(chǎn)物及分離自兩棲動物、昆蟲毒液的活性多肽，如腸細胞激酶（ICK）肽。三是多肽疫苗。相較于傳統(tǒng)的滅活及減毒疫苗，多肽疫苗不僅可以作為感染或非感染性疾病的預(yù)防疫苗，還可以用于治療阿爾茨海默病、惡性腫瘤等。四是以多肽偶聯(lián)藥物（PDC）為主的多肽藥物遞送系統(tǒng)。截至2023年1月，全球已上市多肽藥物約180種，適應(yīng)證主要分布在7大疾病治療領(lǐng)域，其中罕見病、腫瘤和糖尿病是拉動多肽藥物市場的三駕馬車。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球多肽藥物市場規(guī)模從2016年的568億美元上升至2020年的628億美元，年復合增長率為2.6%；2020年至2030年全球多肽藥物市場規(guī)模的年復合增長率預(yù)計為8.5%，到2030年將達到1418億美元。我國多肽類藥物市場規(guī)模呈現(xiàn)快速增長趨勢，從2016年的63億美元上升至2020年的85億美元，年復合增速達到8%，遠遠超過了全球增速。未來，我國多肽類藥物市場規(guī)模將進一步擴大，預(yù)計于2025年達到182億美元，2021年至2025年年復合增速為17.04%。隨著多肽結(jié)構(gòu)修飾與化學改造方法迭代，疊加新靶點開發(fā)、新適應(yīng)證拓展以及劑型優(yōu)化，未來多肽藥物市場空間有望持續(xù)擴大。

巨大的市場潛力刺激著后來者的涌入。在醫(yī)藥創(chuàng)投圈，GLP-1及多肽類藥物相關(guān)投資機會瞬間成為熱門標的。據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，自2022年司美格魯肽的減肥適應(yīng)證獲批以來，國內(nèi)一級市場上的多肽藥物投資熱度驟增，百億資金涌入該賽道，推動GLP-1相關(guān)管線開發(fā)進入白熱化競爭階段的同時，也帶火了整個產(chǎn)業(yè)鏈。藥企紛紛嘗試使用藥物偶聯(lián)、AI制藥、合成生物學等最熱門的前沿技術(shù)，來突破多肽制藥的技術(shù)和產(chǎn)能瓶頸，試圖彎道超車。

明星靶點GLP-1表現(xiàn)亮眼

短期內(nèi)很難被超越

從1922年胰島素首次應(yīng)用于臨床治療以來，多肽藥物已歷經(jīng)100年的發(fā)展，但一直處于頗小眾的位置。多肽類藥物真正被大眾所關(guān)注，是由于GLP-1這個單一明星靶點的亮眼表現(xiàn)。一方面，GLP-1藥物的迭代速度非?？?，從利拉魯肽到度拉糖肽，再到司美格魯肽、替爾泊肽，GLP-1藥物很快完成了用藥周期、藥物劑型、適應(yīng)證領(lǐng)域的升級，成為更廣闊領(lǐng)域的常規(guī)藥物。另一方面，GLP-1藥物表現(xiàn)出驚人的商業(yè)價值：2023年，諾和諾德旗下3款司美格魯肽銷售額達212億美元，占其全部營收的2/3；同年，禮來剛剛上市的替爾泊肽銷售額超50億美元；今年上半年，替爾泊肽銷售額30億美元，全年銷售額預(yù)計可達百億美元。

“如果排除GLP-1藥物的影響，全球多肽藥物的市場增速并不快?！痹诘诎藢梦磥磲t(yī)療生態(tài)展會·多肽藥物及產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新發(fā)展論壇上，藍馳創(chuàng)投董事總經(jīng)理戎璟表示，盡管已經(jīng)從事生物醫(yī)藥投資10余年，但開始關(guān)注多肽藥物是在近幾年。戎璟指出，現(xiàn)階段國內(nèi)從事GLP-1藥物研發(fā)的企業(yè)超過100家，其中數(shù)十家企業(yè)的研發(fā)管線已經(jīng)推進至臨床試驗階段，但幾乎每一家都在圍繞司美格魯肽做優(yōu)化產(chǎn)品，有的嘗試提升藥效，有的探索增加增肌功能，或者研發(fā)長效制劑。這讓其感到困惑，似乎很難在GLP-1靶點之外，找到多肽藥物的下一個爆點。

通常，以GLP-1靶點為核心，藥企有兩種開發(fā)策略。一種是開發(fā)多靶點組合，另一種則是基于單靶點研發(fā)不同給藥劑型。在具體的化合物研發(fā)過程中，這兩種策略往往彼此融合，不同企業(yè)之間的管線策略差別不大。質(zhì)肽生物創(chuàng)始人、董事長張旭家表示，目前的GLP-1藥物管線，無論是單靶點、雙靶點還是三靶點，研發(fā)的都是周制劑，體重下降幅度也都介于18%~20%之間。考慮到多肽成藥的難度，短時間內(nèi)跳出這兩種策略去進行創(chuàng)新，對藥企來說頗具挑戰(zhàn)。此外，還有一些企業(yè)嘗試繞過GLP-1，去探索多肽藥物新的靶點和適應(yīng)證。

但究其本質(zhì)，多肽是有生物活性的化合物，大多數(shù)是毒素和激素?，F(xiàn)階段，無論是天然分離還是化學合成，多肽藥物的使用都離不開其本身在人體內(nèi)發(fā)揮的功能。因此，多肽藥物大多以代謝性疾病為適應(yīng)證，很難有效治療其他類型疾病。比如在腫瘤治療中，多肽藥物更多是發(fā)揮輔助作用，并非直接進入細胞膜殺死腫瘤。而無論是早前的單抗、雙抗，還是眼下大熱的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），都能直接作用于腫瘤組織。

“新的多肽重磅靶點值得期待，但很難預(yù)測，眼下首先是做差異化?！毙迣嵣飫?chuàng)始人、董事長吳寅嵩指出，未來5至10年，GLP-1靶點很難被超越。多肽藥物要進行創(chuàng)新，要拓展新適應(yīng)證、開發(fā)新靶點，還需要突破一系列技術(shù)瓶頸，比如穿膜、合成等。目前，很多企業(yè)正在嘗試利用藥物偶聯(lián)的思路來優(yōu)化多肽成藥的可能性，這是重要的方向，但仍在探索中。

多肽生產(chǎn)具有較高壁壘

產(chǎn)能限制銷售放量

GLP-1藥物減肥適應(yīng)證的獲批，是全球多肽藥物開發(fā)的轉(zhuǎn)折點。然而，在全球藥物市場中，多肽藥物占比只有6%，而小分子藥物占比達到80%，多肽藥物的廣泛應(yīng)用仍被掣肘。這背后的原因在于，多肽大規(guī)模制備面臨研發(fā)能力不足、商業(yè)化產(chǎn)能限制、放大生產(chǎn)工藝復雜等難題。

首先，多肽藥物早期篩選難度很大。多肽是由多個氨基酸通過酰胺鍵相連形成的化合物，其化合物種類多，篩選工作量大。以14個氨基酸的多肽藥物為例，有10的18次方個化合物組合，如果再加入非天然氨基酸，化合物組合的數(shù)量可能會提升幾個量級。另外，多肽藥物的開發(fā)，還沒有形成很好的發(fā)現(xiàn)路徑和靶點設(shè)計方法，篩選難度大。在藥物發(fā)現(xiàn)的過程中，大分子藥物是通過抗原表達得到抗體分子，小分子藥物則是建立化合物庫進行篩選。但是在全球范圍內(nèi)，多肽分子還沒有建立完整有效的化合物實體庫。尤其是長鏈多肽，建立化合物庫難度極大，難以有針對性地進行靶點篩選。

其次，多肽藥物合成不易。多肽藥物的合成要比小分子藥物復雜很多，需要考慮質(zhì)量控制、成本控制和產(chǎn)能，當前單一的固相合成達不到產(chǎn)能和成本控制要求。而且，多肽藥物的結(jié)構(gòu)復雜，在整個工藝流程中，多肽雜質(zhì)控制是一大難點。不同于小分子藥物的純度可以達到98.5%以上，多肽藥物的純度只能做到93%~94%，且雜質(zhì)種類繁多，質(zhì)量標準制定非常復雜。通常，在小分子創(chuàng)新藥企業(yè)中，如果從事工藝開發(fā)和分析的人員比例是1∶1，多肽分析由于挑戰(zhàn)很大，這個比例要擴大到1∶2，甚至1∶3。此外，多肽合成試劑是在構(gòu)建酰胺鍵時發(fā)揮重要作用的專用化學試劑，其對于提高酰胺鍵合成效率、產(chǎn)品純度和產(chǎn)物收率均有重要作用。多肽合成試劑根據(jù)性能又可分為縮合試劑、保護試劑和手性消旋抑制試劑。而在多肽藥物合成過程中，需要使用的保護試劑種類繁多，傳統(tǒng)的保護試劑面臨環(huán)保問題，需要嘗試使用新型保護劑。

另外，多肽生產(chǎn)工藝放大較難。產(chǎn)能是限制多肽銷售放量的關(guān)鍵因素之一，多肽藥物的研發(fā)工藝和規(guī)?；a(chǎn)存在較高的壁壘。例如，小分子藥物使用傳統(tǒng)的反應(yīng)裝置，可以達到數(shù)千到數(shù)萬升產(chǎn)能。但多肽藥物在傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝下，最多能做到2000升至3000升的產(chǎn)能，這成為制約GLP-1藥物大規(guī)模生產(chǎn)的主要因素。

產(chǎn)業(yè)鏈進入快速發(fā)展期

國內(nèi)多肽創(chuàng)新應(yīng)把握機遇

近年來，GLP-1藥物發(fā)展迅速，以司美格魯肽、替爾泊肽為代表的重磅單品頻出，重點布局2型糖尿病、肥胖等患者基數(shù)較大的慢性病領(lǐng)域，全球年銷售額快速攀升，也吸引更多企業(yè)布局GLP-1藥物管線。據(jù)藥智數(shù)據(jù)，截至今年2月18日，全球GLP-1靶點在研管線有220項，涉及154家企業(yè)，涵蓋107個適應(yīng)證。隨著下游市場的快速放量，藥企對多肽產(chǎn)能以及上游原材料的需求大幅提升。今年初，諾和諾德以165億美元收購CDMO臨床試驗供應(yīng)服務(wù)商Catalent，旨在盡快緩解司美格魯肽產(chǎn)能瓶頸。今年5月，禮來宣布將追加53億美元投資美國印第安納州Lebanon生產(chǎn)基地，以提高替爾泊肽原料藥產(chǎn)能；疊加此前的37億美元投資，禮來對該生產(chǎn)基地的投資總額將達到90億美元。

在我國，多肽創(chuàng)新剛開始興起。創(chuàng)新多肽藥物以進口為主，即便是生物類似藥，也僅占比27.8%，國產(chǎn)原研創(chuàng)新多肽藥物則只占比15.9%。因此，現(xiàn)階段國內(nèi)多肽創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈的構(gòu)建，一是要提升產(chǎn)能，二是要建立多肽創(chuàng)新藥早期開發(fā)平臺。

產(chǎn)能方面，上游的專業(yè)原料廠商和中下游的多肽CDMO陸續(xù)發(fā)力?！皩嶋H上，在GLP-1藥物上游的樹脂、保護氨基酸等領(lǐng)域，國內(nèi)企業(yè)都非常有競爭力，在全球市場占比很高?！碧┖蛡I(yè)董事長助理、副總經(jīng)理萬偉表示，但總體而言，多肽藥企、多肽CDMO現(xiàn)階段的產(chǎn)能擴展仍然面臨痛點。一方面，GLP-1藥物大單品快速迭代，將推動下游多肽藥物市場規(guī)模持續(xù)擴增。但多肽藥物產(chǎn)能構(gòu)建周期較長，終端產(chǎn)品品類繁多，短期內(nèi)很難擴容。另一方面，當前多種多肽劑型的生產(chǎn)工藝還不成熟，大量生產(chǎn)環(huán)節(jié)有待探索和驗證。有企業(yè)嘗試用合成生物學的方法來提高多肽生產(chǎn)效率，但由于GLP-1藥物的制備涉及修飾，可能引入雜質(zhì)，分離、純化的難度較大，合成生物學的路徑也還在探索中。未來，優(yōu)質(zhì)的供應(yīng)商有望憑借自身較強的開發(fā)能力以及高性能產(chǎn)品獲得更多訂單，在多肽產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展期脫穎而出。

早期開發(fā)平臺方面，一些企業(yè)正嘗試構(gòu)建長鏈分子庫，來賦能多肽藥物創(chuàng)新；也有企業(yè)借助合成生物學，在天然酶技術(shù)上進行改善，來搭建多肽分子庫，滿足市場需求；還有企業(yè)嘗試用AI的方式來構(gòu)建多肽分子庫，加速靶點的篩選，解決多肽的發(fā)現(xiàn)問題。

誠然，GLP-1藥物的大火把多肽藥物送上了創(chuàng)新的快車道，賣水人也賺到了錢。但全球多肽藥物創(chuàng)新，還有很長的路要走。（作者單位：動脈網(wǎng)）

(責任編輯：劉思慧)