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　　醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑作為臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室開展臨床檢驗(yàn)工作的一類補(bǔ)充產(chǎn)品，在國內(nèi)外已存在多年。在歐盟相關(guān)指令與法規(guī)中，類似產(chǎn)品通常被表述為醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制自用試劑（以下簡稱醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑）。在美國，該類產(chǎn)品被表述為實(shí)驗(yàn)室開發(fā)試劑（LaboratoryDevelopedTests，以下簡稱LDT），定義為“為預(yù)期在同一臨床實(shí)驗(yàn)室使用而設(shè)計、制造的一種IVD產(chǎn)品”。

　　歐盟：監(jiān)管要求逐漸明晰

　　歐盟于1998年10月發(fā)布了《體外診斷醫(yī)療器械指令98/79/EC》（以下簡稱IVDD），開始了關(guān)于體外診斷醫(yī)療器械（IVD）的監(jiān)管。IVDD中關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的規(guī)定是：在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，或在其附近制造和使用，沒有轉(zhuǎn)移到另一法人實(shí)體的產(chǎn)品。IVDD明確，IVD的監(jiān)管政策不適用于該類產(chǎn)品。也就是說，IVDD豁免了對醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的監(jiān)管要求。

　　2017年3月，歐盟發(fā)布替代IVDD的新法規(guī)《體外診斷醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)（EU）207/746》（以下簡稱IVDR），該法規(guī)屢經(jīng)延期，擬于2027年12月31日開始實(shí)施。與IVDD相比，IVDR大大提升了對體外診斷醫(yī)療器械的監(jiān)管要求。關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑，IVDR進(jìn)一步明確了相關(guān)概念和使用情境。

　　IVDR在第5（4）款中明確：在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)制造和使用的器械，除用于性能研究的器械外，應(yīng)視為已上市并投入使用。在第5（5）款中，IVDR進(jìn)一步提出醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑除應(yīng)滿足安全和性能基本要求以外，如滿足下述要求，便可豁免IVDR法規(guī)的其他要求。（1）在本機(jī)構(gòu)內(nèi)使用，沒有轉(zhuǎn)售給另一法人實(shí)體。（2）器械的制造和使用是在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量管理體系下進(jìn)行的。（3）使用醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的實(shí)驗(yàn)室符合ISO15189：2012《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室—質(zhì)量和能力的專用要求》。（4）醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)能證明無法通過已上市的同等器械滿足患者特殊需求。（5）醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)向其主管當(dāng)局提供有關(guān)使用此類器械的基本信息，應(yīng)包括制造、修飾和使用的理由。（6）醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)起草并公開發(fā)布一份聲明，應(yīng)包含以下內(nèi)容：生產(chǎn)機(jī)構(gòu)的名稱和地址、識別器械所需的細(xì)節(jié)、聲明器械符合安全和性能基本要求，如不能完全滿足這些要求，應(yīng)有充分理由。（7）對于按照分類規(guī)則分為D類的器械，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)起草文件，說明該器械的制造設(shè)施、制造過程、產(chǎn)品設(shè)計、性能參數(shù)（包括預(yù)期用途）合理，文件應(yīng)足夠詳細(xì)，能使主管當(dāng)局判斷器械是否滿足安全和性能基本要求；如可能，這一規(guī)定也適用于按照分類規(guī)則分為A，B或C類的器械。（8）醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)采取必要措施，確保使用器械按照（7）項(xiàng)所述要求制造；同時，醫(yī)療機(jī)構(gòu)還應(yīng)保留和審查從該器械臨床使用中獲得的經(jīng)驗(yàn)，并采取所有必要的糾正措施。此外，IVDR明確該條款不適用于以工業(yè)規(guī)模制造的器械，對產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行了限制。整體而言，相比其他IVD的監(jiān)管要求，IVDR對醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑采取了有條件豁免大部分要求的監(jiān)管思路。

　　2023年1月，為進(jìn)一步指導(dǎo)IVDR相關(guān)條款的實(shí)施，歐盟醫(yī)療器械協(xié)調(diào)小組（MDCG）發(fā)布豁免指南，其中對IVDR第5（5）款作出進(jìn)一步解釋說明，更加全面地闡明了監(jiān)管要求和實(shí)施思路，厘清醫(yī)療機(jī)構(gòu)、法人實(shí)體、內(nèi)部器械（醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制自用試劑的另一說法）、現(xiàn)有產(chǎn)品無法滿足需求、非工業(yè)規(guī)模等基本概念，明晰了適用范圍；同時，對該類產(chǎn)品所需滿足的具體要求作了說明，包括安全和性能、質(zhì)量管理體系、信息的提交和公開、文檔要求、警戒與糾錯等。

　　美國：逐步取消自由裁量

　　1976年，美國醫(yī)療器械修正案將IVD產(chǎn)品納入《美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&CAct）監(jiān)管?；谠缙贚DT產(chǎn)品具有小批量、使用量少且范圍小、技術(shù)成熟、手動操作、本機(jī)構(gòu)醫(yī)師解讀、使用獲批組分等低風(fēng)險特征（具備這些特征的LDT被稱為“1976型LDT”），當(dāng)年，美國食品藥品管理局（FDA）以“自由裁量權(quán)”的方式豁免了LDT產(chǎn)品的FD&C法案相關(guān)要求。

　　近年來，隨著技術(shù)手段、市場營銷和商業(yè)模式的演變，F(xiàn)DA認(rèn)識到LDT越來越呈現(xiàn)出以下特征：使用未獲批臨床用途組件（組分）制造；使用量大且面廣，大量制造生產(chǎn)，提供范圍超出局部地區(qū)群體，不少按LDT提供的產(chǎn)品并非在同一個實(shí)驗(yàn)室設(shè)計、制造和使用；廣泛用于常見疾病篩查，而非僅限于罕見疾病篩查診斷，且用于指導(dǎo)關(guān)鍵的治療決策（如預(yù)測藥物反應(yīng)）；高度復(fù)雜化，常常依賴高科技和復(fù)雜的設(shè)備和軟件，如結(jié)果解釋自動化、使用非透明算法以及通過復(fù)雜軟件生成結(jié)果；常用于患者醫(yī)療環(huán)境之外的實(shí)驗(yàn)室。此外，隨著信息化普及，LDT的網(wǎng)絡(luò)安全也是FDA特別關(guān)注的問題。FDA將具有以上特征的LDT稱為“現(xiàn)代LDT”。

　　對于現(xiàn)代LDT，F(xiàn)DA認(rèn)為繼續(xù)實(shí)施LDT自由裁量政策存在較大潛在風(fēng)險。為探索行之有效的LDT監(jiān)管政策，F(xiàn)DA于2014年發(fā)布了兩個監(jiān)管LDT的指南草案，嘗試構(gòu)建一系列LDT監(jiān)管措施。這兩個文件發(fā)布后，受到各利益相關(guān)方廣泛關(guān)注，F(xiàn)DA收到300多條意見。作為指南制定工作的階段性總結(jié)，以及進(jìn)一步研究討論的基礎(chǔ)，2017年，F(xiàn)DA在官網(wǎng)發(fā)布了LDTs討論文件。數(shù)年間，F(xiàn)DA多次組織會議討論，但由于LDT產(chǎn)品的特殊性，各方對于開展LDT監(jiān)管活動的認(rèn)識差異和意見很大，在如何平衡創(chuàng)新與保護(hù)患者利益關(guān)系這一核心問題上，沒有找到使各利益相關(guān)方都滿意的答案。

　　2023年10月3日，F(xiàn)DA發(fā)布了醞釀已久的LDT法規(guī)草案，提出修改法規(guī)中IVD的定義，擬加入“包括這些產(chǎn)品的制造商是實(shí)驗(yàn)室的情況”的表述，從定義層面進(jìn)一步明確IVD涵蓋LDT，同時擬逐步取消對LDT的全面自由裁量政策，統(tǒng)一LDT與其他IVD的監(jiān)管途徑。2023年12月4日，法規(guī)草案的征求意見工作結(jié)束，F(xiàn)DA共收到了6500多條意見。在此基礎(chǔ)上修改完善形成法規(guī)正式稿（以下簡稱LDT新政），并于2024年5月6日發(fā)布，2024年7月5日正式生效。

　　LDT新政的監(jiān)管對象范圍外延至“以LDT形式提供的IVD”，明確LDT新政適用于由經(jīng)過CLIA認(rèn)證可執(zhí)行高復(fù)雜性測試的實(shí)驗(yàn)室以LDT形式制造和提供，并在此類實(shí)驗(yàn)室內(nèi)使用的IVD，即便設(shè)計、制造和使用并不在同一個實(shí)驗(yàn)室。

　　LDT新政策設(shè)計了一個為期4年的逐步取消政策，此后，F(xiàn)DA將不再對LDT采取通用的自由裁量政策，以實(shí)現(xiàn)不同制造商IVD的執(zhí)法政策統(tǒng)一。逐步取消政策分為5個階段（起始時間點(diǎn)為新政發(fā)布日）。

　　第一階段：一年后，符合醫(yī)療器械報告要求、更正和撤回報告要求，以及美國聯(lián)邦法規(guī)第21章（21CFR）820.198下的質(zhì)量體系要求（即投訴文件方面要求）。

　　第二階段：兩年后，符合其他階段未涵蓋的要求，包括注冊和列名要求、標(biāo)識要求和研究使用要求。

　　第三階段：三年后，符合21CFR820的質(zhì)量體系要求（除第820.198節(jié)）。

　　第四階段：三年半后，高風(fēng)險產(chǎn)品符合上市前審查要求，若在此階段開始時已收到上市申請，審查中的產(chǎn)品可以繼續(xù)提供。

　　第五階段：四年后，中風(fēng)險和低風(fēng)險IVD（需要上市前提交的情況）產(chǎn)品符合上市前審查要求，若在此階段開始時已收到上市申請，審查中的產(chǎn)品可以繼續(xù)提供。

　　為保障患者可及性，減少政策執(zhí)行層面的阻力，LDT新政策視情況不同程度保留了某些種類產(chǎn)品的自由裁量政策。

　　●完全保留自由裁量政策：1976型LDT；人類白細(xì)胞抗原（HLA）移植測試，指在同一個經(jīng)CLIA認(rèn)證可執(zhí)行高復(fù)雜性組織相容性測試的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)設(shè)計、制造和使用的HLA檢測試劑，用于器官、干細(xì)胞和組織移植的HLA等位基因分型、HLA抗體篩選和監(jiān)測，或用于進(jìn)行真實(shí)和“虛擬”HLA交叉配型測試；僅用于法醫(yī)（執(zhí)法）目的的測試；國防部或退伍軍人健康管理局制造和使用的LDT。這些試劑或者風(fēng)險較低，或者在個性化需求時有專門的法規(guī)或者程序以降低其風(fēng)險。

　　●不要求上市前審查：FDA針對紐約州衛(wèi)生部臨床實(shí)驗(yàn)室評估計劃（NYSCLEP）批準(zhǔn)的LDT，不作上市前審查方面要求。NYSCLEP提供了某些緩解措施，如對高風(fēng)險和中等風(fēng)險的LDT進(jìn)行分析和臨床有效性評估，有助于降低不準(zhǔn)確、不可靠LDT造成的傷害風(fēng)險。

　　●不要求上市前審查和質(zhì)量體系要求：用于未滿足需求的LDT，該類LDT由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室制造和執(zhí)行，以滿足在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)接受診療的患者未滿足的需求（即獲批產(chǎn)品不能滿足該需求）；已上市的LDT，包括新政策發(fā)布后進(jìn)行細(xì)微修改的已上市產(chǎn)品；某些罕見紅細(xì)胞抗原的非分子抗血清LDT。其中，前兩種情況是LDT產(chǎn)品中典型情況，上市前審查和質(zhì)量體系要求是監(jiān)管要求中成本最高的環(huán)節(jié)，因此該政策可在確保LDT安全性和有效性的同時，最大限度地保障患者的可及性，降低實(shí)驗(yàn)室的合規(guī)成本。

　　FDA的新政策雖然經(jīng)過長期且系統(tǒng)的論證，并且盡量對各方面要素進(jìn)行了謹(jǐn)慎平衡，文件也對各方面意見及處置做了詳盡解釋（其篇幅占文件70%以上），以求盡量減少新政策執(zhí)行的阻力；然而，新政策發(fā)布之后，重復(fù)監(jiān)管、過度監(jiān)管的反對聲音仍未停息，可以想見其LDT監(jiān)管實(shí)踐之路仍將多曲折。

　　此外，LDT新政策還有一個不確定性，就是醞釀中的驗(yàn)證準(zhǔn)確的前沿體外診斷檢測法案（VALID法案）。該法案草案顯示，美國國會擬將包括LDT在內(nèi)的IVD產(chǎn)品從器械（device）的定義中剔除，涵蓋到體外診斷檢測（invitroclinicaltest，IVCT）這個新概念中，致力于建立一套并列于藥品、器械的專用監(jiān)管體系，由FDA對IVCT進(jìn)行監(jiān)管。該法案如獲通過，對LDT新政策的影響將是根本性的，但考慮到該法案尚處于提案初步階段，論證、通過、發(fā)布、實(shí)施過渡等環(huán)節(jié)尚需時日，因而在可以預(yù)見的一段時間內(nèi)，LDT新政策仍然是美國FDA監(jiān)管該類產(chǎn)品的主要措施。

　　完善體系防控風(fēng)險

　　綜上所述，歐盟IVDR中醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑范圍較窄，類似于FDA新政策中關(guān)于“用于未滿足需求的LDT”和我國2021年發(fā)布實(shí)施的新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第五十三條所述情況，基本思路是“附條件豁免基本安全性和有效性之外的相關(guān)要求”，與FDA對“用于未滿足需求的LDT”“保留部分自由裁量政策而適用整體要求”思路相比，各有側(cè)重，但歐盟的規(guī)定相對簡單。此外，與美國僅做傳統(tǒng)監(jiān)管工具的適應(yīng)性調(diào)整不同，歐盟針對該類產(chǎn)品特征提出了專門要求（也就是豁免條件），歐盟的要求更顯原則性，美國的文件則更顯可操作性（對適用不同要求的具體品類都進(jìn)行了明確）。另一方面，IVDR作為歐盟層面的法規(guī)，成員國主管當(dāng)局在執(zhí)行IVDR原則性要求的同時，可以根據(jù)本國監(jiān)管實(shí)際對其要求進(jìn)行補(bǔ)充、細(xì)化甚至改動。

　　美國的LDT新政策是對自由裁量政策進(jìn)行分階段逐步取消，應(yīng)用的仍是經(jīng)過實(shí)踐的傳統(tǒng)監(jiān)管工具，改變的是監(jiān)管要求的適用性，在保持基本法規(guī)穩(wěn)定性的前提下對監(jiān)管新命題進(jìn)行作答。其具體措施和時間表的制定，主要考慮了產(chǎn)品風(fēng)險、監(jiān)管急需、實(shí)操時序、合規(guī)成本、監(jiān)管資源。自由裁量政策的保留，則主要出于對患者可及性、實(shí)驗(yàn)室負(fù)擔(dān)、產(chǎn)品風(fēng)險特征、監(jiān)管資源有效綜合利用等綜合考量，LDT新政策中體現(xiàn)的政策工作整體思路，以及對于“用于未滿足需求的LDT”“1976型LDT”“已上市的LDT”等情形的具體考量，都對我國相關(guān)問題的處理具有借鑒意義。

　　長期以來，歐美的醫(yī)療器械監(jiān)管部門在制定其IVD監(jiān)管政策時，都充分意識到現(xiàn)代LDT產(chǎn)品的高風(fēng)險性及其帶來的監(jiān)管風(fēng)險，并探索逐步完善監(jiān)管體系。雖然歐美對這類產(chǎn)品所用的名稱、定義范圍及監(jiān)管歷史、監(jiān)管政策有所不同，但都在探索取得風(fēng)險管控、患者可及性、行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展之間的最佳平衡。由于該類產(chǎn)品的特殊性和復(fù)雜性及各利益相關(guān)方高關(guān)注度，不論是歐盟還是美國，制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑監(jiān)管政策從行之有效到成熟穩(wěn)定，進(jìn)而被各方所認(rèn)可，都會是不斷博弈與平衡的過程。

　?。ㄗ髡邌挝唬褐芰急颉⒗顐ニ?，廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所；黃穎，中國食品藥品檢定研究院）

(責(zé)任編輯：趙曉菲)