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對非小細胞肺癌（NSCLC）治療策略的探索和優(yōu)化始終是腫瘤研究領域的焦點。過去10余年間，在晚期NSCLC全身治療策略方面最關鍵的突破當屬以EGFR（表皮生長因子受體）、ALK（間變性淋巴瘤激酶）為靶點的分子靶向治療和以抗PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫治療，相關藥物和療法已在臨床實踐中普及。同時，針對其他相關靶點的分子靶向藥也陸續(xù)獲批上市，NSCLC治療取得長足進步。

動態(tài)了解NSCLC治療領域進展和市場趨勢，可為企業(yè)產品定位和管線布局提供重要參考。

EGFR-TKI耐藥問題逐步改善

自2004年在NSCLC中發(fā)現EGFR突變起，經過20余年的探索和臨床研究，針對EGFR突變NSCLC患者的靶向治療取得了革命性進步。伴隨EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的更新迭代，患者生存期顯著延長，生活質量明顯改善。

2003年，首個EGFR-TKI吉非替尼獲得美國食品藥品管理局批準上市。當時尚未發(fā)現其僅對EGFR敏感突變有效，后續(xù)的一系列研究接連證實了EGFR-TKI的這一特性。研究者留意到EGFR-TKI的耐藥問題，開始探尋耐藥機制與解決方案。第二代EGFR-TKI未能解決耐藥的根源——T790M突變，直至第三代EGFR-TKI奧希替尼的出現，這一問題才得到改善。

縱觀EGFR-TKI市場，IQVIA Oncology Dynamics（OD）數據庫信息顯示，2017年至2024年三季度，第一代EGFR-TKI使用量逐年下降，第三代使用量逐年上升，第二代使用量在2020年達到峰值后呈下降趨勢。

此外，還有針對C797S和外顯子20插入突變（20ins）等其他耐藥機制的EGFR相關藥物在中國上市或正在研發(fā)中。其中，莫博賽替尼、佐利替尼等已獲批上市。

ALK-TKI臨床應用呈增長趨勢

ALK作為晚期NSCLC的關鍵治療靶點，于2007年被首次發(fā)現，堪稱肺癌靶向治療領域繼EGFR突變之后的又一重大發(fā)現。隨著ALK通路研究的持續(xù)深入，各類ALK抑制劑不斷涌現，目前已有8款ALK-TKI在中國獲批上市。第二、三代ALK-TKI能夠彌補患者對第一代藥物耐藥的不足。針對第二、三代ALK-TKI耐藥的研究正在推進，新的第三代和第四代藥物研究已初顯成效。

根據OD數據庫信息，2017年至2024年三季度，ALK突變的檢測率整體呈上升趨勢，ALK-TKI在相應人群中的臨床應用呈增長趨勢。

ROS1抑制劑多款產品陸續(xù)上市

ROS1（c-ROS肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶）與ALK具有顯著的序列同源性，ROS1陽性與ALK陽性NSCLC具有相似的臨床特征，目前大多數可用的ALK抑制劑也靶向ROS1?？诉蛱婺嶙畛醣婚_發(fā)為MET（間質-上皮轉換因子）激酶抑制劑，隨后被發(fā)現是ALK和ROS1的有效抑制劑。

2017年，克唑替尼在中國獲批用于治療ROS1陽性NSCLC。隨后，其他ROS1抑制劑陸續(xù)獲批上市，如恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼、他雷替尼。洛拉替尼和伊魯阿克針對ROS1突變NSCLC的適應證正處于臨床試驗階段，此前這兩款藥物已獲批ALK突變NSCLC適應證。

罕見突變靶點藥物研發(fā)和上市進展積極

罕見突變靶點藥物因基因罕見或研發(fā)難度大，目前獲批上市的品種不多。近年來，陸續(xù)有針對RET（轉染重排基因）、MET、BRAF（V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源體B）、NTRK（神經營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶）、HER2（人表皮生長因子受體2）等突變NSCLC的藥物獲批上市。

針對RET融合突變的NSCLC患者，以往使用的藥物是多用途多激酶抑制劑，相對活性較低、毒性高。近年來，多種高選擇性RET抑制劑研發(fā)成功，為RET融合突變的NSCLC患者提供了新的治療選擇。目前，普拉替尼和塞普替尼已在中國獲批上市；SY-5007正處于Ⅲ期臨床試驗階段，擬用于治療RET融合突變的晚期NSCLC患者。

2021年6月，賽沃替尼在中國獲批上市，適用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具有MET外顯子14跳變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。此后，谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡馬替尼相繼獲批上市，為患者提供了更多用藥選擇。

針對BRAF V600突變的NSCLC患者，以往采用傳統(tǒng)化療與免疫治療，療效欠佳。2022年3月，達拉非尼聯合曲美替尼的雙靶聯合治療方案在中國獲批，用于治療BRAF V600E突變陽性的轉移性NSCLC患者。此外，恩考芬尼正處于Ⅱ期臨床試驗階段，擬聯合比美替尼用于治療既往未接受過治療，或曾在轉移情況下接受過一次系統(tǒng)性治療的轉移性BRAF V600E突變型NSCLC患者；HLX208也處于Ⅱ期臨床試驗階段，擬單藥或聯合斯魯利單抗用于治療BRAF V600E或BRAF V600突變的晚期實體瘤。

NTRK基因融合是NSCLC罕見驅動基因變異類型之一，近年來業(yè)界關注度有所提高。目前，瑞普替尼正處于Ⅱ期臨床試驗階段，擬用于治療攜帶ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3重排的NSCLC實體瘤；XZP-5955正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段，擬用于治療NTRK或ROS1融合和突變的局部晚期/轉移性實體瘤。

對于HER2突變的NSCLC患者，以往采用化療、免疫治療及抗血管生成治療，療效有限。2024年10月，抗體偶聯藥物德曲妥珠單抗在中國獲批，單藥用于治療存在HER2突變且既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。2024年9月，瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）首次申請上市，目前正在審評中，擬用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的局部晚期或轉移性HER2突變NSCLC成人患者。今年1月，口服選擇性HER2-TKI宗格替尼申請進口，目前正在審評中。此外，BAY 2927088正處于Ⅲ期臨床試驗階段，擬用于治療攜帶HER2激活突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

免疫治療市場份額快速增長

NSCLC有確切驅動基因改變時，通常優(yōu)先采用靶向藥物治療；針對無驅動基因改變的患者，免疫療法逐漸成為主要治療模式。根據OD數據庫信息，2017年至2024年三季度，NSCLC免疫治療市場份額快速增長，已超過EGFR抑制劑和ALK抑制劑。

針對NSCLC患者的免疫療法包括免疫單藥治療、雙重免疫治療、免疫治療聯合化療。其中，免疫單藥治療、免疫治療聯合化療是非驅動基因和靶向治療耐藥晚期NSCLC一線治療標準，且在早期新輔助治療和輔助治療中有所發(fā)展。對于PD-L1高表達患者，免疫治療聯合化療可改善長期生存；對于PD-L1陰性表達患者，雙重免疫治療可改善長期生存。目前，國內共有12款抗PD-1/PD-L1藥物獲批NSCLC相關適應證。

根據OD數據庫信息，2017年以來，在NSCLC一線非驅動基因陽性患者中，免疫類藥物相關治療占比增長較快，到2024年三季度，在一線患者中治療占比超過50%，在輔助治療中占比接近25%，方案組合以免疫治療聯合化療為主。目前，業(yè)界正在積極研究新的免疫治療聯合策略。

隨著醫(yī)學診療手段的不斷進步，以及NSCLC相關靶點、機制的發(fā)現和研究的推進，藥物聯合應用將進一步推動NSCLC治療創(chuàng)新。未來，準確的NSCLC亞型分類將在個性化治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

（艾昆緯供稿）

(責任編輯：周雨同)