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　　2018年12月05日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局重磅發(fā)布了6家藥企檢查通報(bào)，收回5張GMP證書，還有一家是長(zhǎng)期處于停產(chǎn)。本次檢查通報(bào)缺陷實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性仍然是被收證企業(yè)的軟肋，猶如一把“達(dá)摩克里斯之劍”高懸于上。對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，合規(guī)生產(chǎn)仍將是基本要求。具體缺陷匯總?cè)缦拢?/span>

　　一、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性（含計(jì)算化系統(tǒng)管理）不符合要求

　　1、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)管理不規(guī)范。

　　（一）實(shí)驗(yàn)室未按照企業(yè)制定的《實(shí)驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)的管理規(guī)定》對(duì)薄層色譜照片進(jìn)行電子數(shù)據(jù)管理，僅由實(shí)驗(yàn)員手機(jī)拍照后打印，原始電子照片未進(jìn)行統(tǒng)一存儲(chǔ)和備份。

　　（二）實(shí)驗(yàn)室大型精密儀器未達(dá)到三級(jí)權(quán)限管理要求：HPLC、GC、IR和AAS等儀器的計(jì)算機(jī)windows系統(tǒng)登錄均未設(shè)置分級(jí)權(quán)限，實(shí)驗(yàn)室QC主管xxx為HPLC、GC、AAS計(jì)算機(jī)管理員，采購(gòu)部人員xxx為IR計(jì)算機(jī)管理員，且windows的刪除權(quán)限未被禁止，僅禁止了時(shí)間修改功能。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)員均使用計(jì)算機(jī)管理員帳戶進(jìn)行儀器操作。

　?。ㄈ〩PLC（編號(hào)：JY-014）計(jì)算機(jī)中存在部分難以溯源文件，如存儲(chǔ)通道為G盤新建文件夾201文件夾中記錄有2016.3.4的進(jìn)樣數(shù)據(jù)（包括氨基比林對(duì)照1、2，咖啡因，溶劑，樣1-2），提示為酚氨咖敏顆粒，但電子數(shù)據(jù)無(wú)樣品名稱、批號(hào)等信息，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報(bào)告；如存儲(chǔ)通道為G盤成品半成品酚氨咖敏顆粒1600302成品馬來(lái)酸氯苯那敏的文件夾中包含“新建文件夾”，其中有文件名為“樣1-1，樣1-2，樣1-3，樣1-4”的數(shù)據(jù)，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報(bào)告。

　　2、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)不符合要求。

　?。ㄒ唬┳贤夥止夤舛扔?jì)、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計(jì)等均為單機(jī)版，均未配備審計(jì)追蹤功能。

　?。ǘ└咝б合嗌V儀色譜工作站是N2000，版本號(hào)是4.0，無(wú)賬戶登錄和分級(jí)權(quán)限控制，電腦系統(tǒng)未禁止剪切、刪除、重命名等功能，系統(tǒng)時(shí)間亦未鎖定。

　?。ㄈ╇娔X系統(tǒng)無(wú)QA人員登錄賬號(hào)。

　　3、數(shù)據(jù)管理和文件記錄。

　?。ㄒ唬┮合嗌V儀（SH-10-03）工作電腦的回收站中發(fā)現(xiàn)有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗(yàn)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。企業(yè)整改未針對(duì)防止刪除數(shù)據(jù)問(wèn)題再次發(fā)生采取預(yù)防措施。

　　（二）QC實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)臺(tái)賬、取樣臺(tái)賬，QA變更臺(tái)賬、偏差臺(tái)賬均為Word格式的電子版本，儲(chǔ)存上述臺(tái)賬的電腦無(wú)權(quán)限管理設(shè)置。經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)核對(duì)，中藥材檢驗(yàn)臺(tái)賬中部分批次檢驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目為空白，檢驗(yàn)臺(tái)賬中部分中藥材批次信息與原輔料臺(tái)賬中的相應(yīng)信息不一致。

　　4、數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題。

　　顯微鑒別原始記錄只有文字表述，無(wú)照片、影像或描圖數(shù)據(jù)，現(xiàn)場(chǎng)未發(fā)現(xiàn)水合氯醛，企業(yè)亦提供不出配制記錄，未配備檢驗(yàn)樣品對(duì)應(yīng)的顯微圖譜，實(shí)驗(yàn)人員未開展顯微鑒別培訓(xùn)，現(xiàn)場(chǎng)詢問(wèn)實(shí)驗(yàn)人員不能回答實(shí)驗(yàn)操作要求，企業(yè)無(wú)法證明實(shí)際開展了顯微鑒別實(shí)驗(yàn)。中檢院穿心蓮對(duì)照藥材現(xiàn)批號(hào)為121082-201505，而企業(yè)批號(hào)為121082-200302

　　二、質(zhì)量保證系統(tǒng)管理不規(guī)范

　　1、企業(yè)未對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估和調(diào)查。

　?。ㄒ唬┌笨S敏膠囊（批號(hào)：161001，理論批量：350萬(wàn)粒）批生產(chǎn)記錄顯示：2016年10月4日企業(yè)將不同時(shí)間生產(chǎn)的小試、中試和大生產(chǎn)產(chǎn)品在總混工序進(jìn)行了混合、中間品檢驗(yàn)、內(nèi)包、外包、入庫(kù)，現(xiàn)已銷售完畢。企業(yè)僅對(duì)該批產(chǎn)品進(jìn)行了檢驗(yàn)，對(duì)該批產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量可控性、中間品儲(chǔ)存過(guò)程控制以及是否符合相關(guān)法規(guī)要求未進(jìn)行任何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即予放行。

　?。ǘ┌笨S敏膠囊（批號(hào)：161001，理論批量：350萬(wàn)粒）產(chǎn)品中試過(guò)程中，原料咖啡因的投料量計(jì)算有誤；成品檢驗(yàn)報(bào)告中咖啡因的含量為107.1%，而企業(yè)規(guī)定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)含咖啡因應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%-107.0%（法定標(biāo)準(zhǔn)含咖啡因應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%-110.0%），企業(yè)未按偏差程序進(jìn)行調(diào)查，也未進(jìn)行相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

　　（三）企業(yè)2016年8月在生產(chǎn)線上新增氨咖黃敏膠囊生產(chǎn)，未進(jìn)行交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

　　三、實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)管理不規(guī)范

　　1、對(duì)照品管理不規(guī)范。

　?。ㄒ唬┓影笨纛w粒成品檢驗(yàn)中，咖啡因含量測(cè)定所用對(duì)照品為該企業(yè)生產(chǎn)所購(gòu)的咖啡因原料。該原料作為工作對(duì)照品使用時(shí)未進(jìn)行標(biāo)定，并用于9批產(chǎn)品（160301-04，160901-05）的放行檢驗(yàn)。

　?。ǘ?批（160301-04，160901-05）酚氨咖敏顆粒成品放行檢驗(yàn)中，馬來(lái)酸氯苯那敏含量測(cè)定均采用100047-200606批對(duì)照品已過(guò)期，但未對(duì)過(guò)期對(duì)照品的特性量值及適用性進(jìn)行驗(yàn)證便用于產(chǎn)品放行檢驗(yàn)。

　?。ㄈ┓影笨纛w粒處方中的輔料蔗糖紅外鑒別項(xiàng)目中，蔗糖對(duì)照品（批號(hào)：111507-20001）僅于2015年5月11日掃描一次，用于2015年-2017年36批蔗糖樣品的紅外圖譜進(jìn)行對(duì)比，且標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品領(lǐng)用臺(tái)賬中無(wú)相關(guān)對(duì)照品領(lǐng)用記錄。

　?。ㄋ模?duì)照品入庫(kù)臺(tái)賬顯示100334-201803批雙氯芬酸鈉對(duì)照品庫(kù)存10瓶（2018年5月6日購(gòu)入5瓶，2018年7月15日購(gòu)入5瓶），現(xiàn)場(chǎng)庫(kù)存5瓶，查詢對(duì)照品領(lǐng)用臺(tái)賬未見其領(lǐng)用記錄。

　　2、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理不規(guī)范。

　　（一）一原料紫外鑒別無(wú)譜圖，無(wú)樣品配制記錄，企業(yè)配備的紫外分光光度計(jì)不支持圖譜導(dǎo)出或打印，無(wú)使用前儀器的校正檢查的規(guī)定和記錄。

　?。ǘ〩PLC測(cè)定未做系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，SOP中亦未規(guī)定。

　?。ㄈ┖繙y(cè)定有手動(dòng)積分情形，無(wú)相應(yīng)的審批記錄，檢驗(yàn)SOP中未對(duì)積分事件作出規(guī)定。

　　2、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證不符合要求。

　?。ㄒ唬┮辉献贤忤b別無(wú)譜圖，無(wú)樣品配制記錄，企業(yè)配備的紫外分光光度計(jì)不支持圖譜導(dǎo)出或打印，無(wú)使用前儀器的校正檢查的規(guī)定和記錄。

　?。ǘ〩PLC測(cè)定未做系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，SOP中亦未規(guī)定。

　?。ㄈ┖繙y(cè)定有手動(dòng)積分情形，無(wú)相應(yīng)的審批記錄，檢驗(yàn)SOP中未對(duì)積分事件作出規(guī)定。

　?。ㄋ模┰撈髽I(yè)現(xiàn)行的檢驗(yàn)操作SOP大多為2013年生效執(zhí)行，企業(yè)未按照2015年版藥典要求進(jìn)行升級(jí)修訂，亦未開展相應(yīng)的人員培訓(xùn)；企業(yè)實(shí)際檢驗(yàn)操作按照SOP執(zhí)行，現(xiàn)場(chǎng)交流發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)人員對(duì)2015年版藥典的要求不熟悉。

　?。ㄎ澹└邷卦O(shè)備使用日志內(nèi)容不全，未體現(xiàn)器皿恒重、對(duì)照品干燥等信息。

　?。?shí)驗(yàn)室未建立樣品接收、分樣、領(lǐng)用、暫存記錄，對(duì)罌粟殼、麻黃在實(shí)驗(yàn)室中的粉碎、剩余樣品、廢棄處理未建立記錄。

　?。ㄆ撸┪唇⒏咝б合嗌V儀、氣相色譜儀維護(hù)記錄，現(xiàn)場(chǎng)詢問(wèn)實(shí)驗(yàn)室人員，高效液相色譜儀（手動(dòng)進(jìn)樣）的進(jìn)針墊片一直未更換，氣相色譜儀襯管一直未更換；未建立色譜柱保養(yǎng)記錄；智能崩解儀未按藥典要求進(jìn)行校準(zhǔn)；雙量程電子天平未配備十萬(wàn)分之一精度所要求的E2級(jí)標(biāo)準(zhǔn)砝碼。

　　（八）穩(wěn)定性考察樣品在普通留樣室中存放，未放置在考察箱中，不符合藥典要求。

　?。ň牛?017年度消炎止咳膠囊回顧分析報(bào)告內(nèi)容不全，缺少穩(wěn)定性考察情況等內(nèi)容；對(duì)數(shù)據(jù)趨勢(shì)未運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析；對(duì)報(bào)告中表述的總收率波動(dòng)較大的情況未開展相應(yīng)的調(diào)查處理。

　?。ㄊ┰撈髽I(yè)2015年至今無(wú)偏差、OOS、CAPA報(bào)告情況。檢查組在檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)企業(yè)在多方面存在問(wèn)題，如標(biāo)準(zhǔn)管理、記錄管理等明顯的偏差，顯示企業(yè)在異常情況發(fā)現(xiàn)、處理等方面存在問(wèn)題。

　　四、確認(rèn)與驗(yàn)證不規(guī)范

　　1、確認(rèn)與驗(yàn)證存在問(wèn)題。

　　（一）膠囊劑生產(chǎn)線對(duì)自有品種柏花草膠囊、靈芝膠囊進(jìn)行了清潔驗(yàn)證；在增加委托生產(chǎn)品種后，僅對(duì)共用可行性開展了評(píng)估，未考慮罌粟殼、麻黃的屬性及可能帶來(lái)的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，未開展相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及清潔驗(yàn)證；未采取相應(yīng)的控制措施如階段性生產(chǎn)或指定特殊藥品專用生產(chǎn)設(shè)備等。

　?。ǘ┫字箍饶z囊現(xiàn)行工藝規(guī)程中對(duì)直接入藥的生粉規(guī)定進(jìn)行滅菌，滅菌方法有兩種：CO60幅照滅菌和濕熱滅菌。企業(yè)進(jìn)行了濕熱滅菌方式的工藝驗(yàn)證，但未對(duì)滅菌方式是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響開展評(píng)估，未根據(jù)驗(yàn)證開展情況對(duì)工藝規(guī)程進(jìn)行修訂。

　　2、工藝驗(yàn)證。

　　（一）工藝再驗(yàn)證（批號(hào)：20130902、20140201、20140202）產(chǎn)品未進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估和穩(wěn)定性考察，企業(yè)整改僅對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行了《留樣管理規(guī)程》和《產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程》的培訓(xùn)和考核。解郁安神顆粒原批量為10萬(wàn)袋，企業(yè)進(jìn)行了工藝再驗(yàn)證（批號(hào)：20130902、20140201、20140202），于2015年7月變更批量為20萬(wàn)袋。上述三批產(chǎn)品未進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估和穩(wěn)定性考察，不足以支持進(jìn)行批量變更。

　　（二）未對(duì)解郁安神顆粒干膏粉的貯存時(shí)限（企業(yè)規(guī)定貯存期6個(gè)月，復(fù)驗(yàn)后可再貯存6個(gè)月）進(jìn)行驗(yàn)證。企業(yè)整改僅對(duì)歷史檢驗(yàn)記錄數(shù)據(jù)的水分、微生物進(jìn)行回顧分析，未制定干膏粉貯存時(shí)限驗(yàn)證方案進(jìn)一步對(duì)干膏粉有效指標(biāo)（如含量）進(jìn)行考察。

　　五、物料管理不規(guī)范，部分無(wú)標(biāo)識(shí)，無(wú)法確保物料防止污染和正確的儲(chǔ)存、運(yùn)發(fā)

　?。ㄒ唬崈魠^(qū)原輔料暫存間供制粒用乙醇(批號(hào)F-0600-1801)和一般區(qū)制粒用乙醇（批號(hào)F-0600-1802)已被污染，塑料桶（外標(biāo)識(shí)為“提取”）內(nèi)有黑色異物，其中一桶密封不嚴(yán)；

　　（二）玉米淀粉、乙醇等已入潔凈區(qū)暫存間臺(tái)賬的物料，尚存在一般區(qū)電梯口，未受控管理；

　　（三）金膽片工藝規(guī)程（TS-SC-001-17）中明確其中間產(chǎn)品（總混顆粒）應(yīng)冷處存放(2-8℃)，但因冷庫(kù)面積不夠，4批顆粒(批號(hào)180511、180512、180513、180514)存放于潔凈區(qū)中轉(zhuǎn)站，房間控制溫度為18-26℃；

　　（四）金膽片素片（批號(hào)：180506）存放時(shí)間(2018-5-23至2018-5-29)超過(guò)工藝規(guī)程中的最長(zhǎng)貯存時(shí)間（3天）；

　?。ㄎ澹┲虚g站中金膽片素片（180507）共12袋，其中6袋進(jìn)行了標(biāo)識(shí)，其余6袋未進(jìn)行標(biāo)識(shí)。

　　六、其它

　　1、部分工序未按要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

　　混粉工序操作人員需進(jìn)入B級(jí)背景下的A級(jí)層流罩下進(jìn)行稱量、混粉操作，對(duì)無(wú)菌藥粉的暴露工序存在潛在的污染風(fēng)險(xiǎn)；頭孢粉針大樓5層的監(jiān)控室里的監(jiān)控系統(tǒng)顯示該樓4層的混粉（靜態(tài)）、分裝（動(dòng)態(tài)）等工序無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程時(shí)，B/A區(qū)塵埃粒子的數(shù)據(jù)均為0。

　　2、未完全按《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件》要求完成有關(guān)工作。

　　該公司共有93個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，分別在2014年至2015年期間完成了變更企業(yè)名稱及變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的補(bǔ)充申請(qǐng)，取得了《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件》（批件號(hào)：豫B201500089、豫B201401532等），批件中要求品種在新地址生產(chǎn)時(shí)，前三批樣品須經(jīng)安陽(yáng)市食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)場(chǎng)核查并抽樣，安陽(yáng)市食品藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格后，由安陽(yáng)市食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市銷售。企業(yè)至今已生產(chǎn)了23個(gè)品種25個(gè)品規(guī)并上市銷售，但取得安陽(yáng)市食品藥品監(jiān)督管理局同意上市銷售函的有12個(gè)品種13個(gè)品規(guī)，其余11個(gè)品種12個(gè)品規(guī)均為獲得上市銷售函。

　　3、直接接觸藥品的容器未經(jīng)批準(zhǔn)、未驗(yàn)證用于部分批次的產(chǎn)品生產(chǎn)。檢查期間，該公司已啟動(dòng)召回程序，對(duì)兩批產(chǎn)品進(jìn)行召回。

　　4、中藥飲片炮制。未制定中藥飲片的炮制規(guī)程、批量范圍，制遠(yuǎn)志（批號(hào)：J160101，批量179.6kg；J160102，批量19.6 kg）生產(chǎn)記錄中顯示干燥、煎煮、輔料計(jì)算均與藥典要求不一致。企業(yè)整改已制訂了遠(yuǎn)志、柴胡、酸棗仁、甘草等藥材的飲片炮制規(guī)程，炮制方法與中國(guó)藥典2015年版一致，計(jì)劃后期做三批炮制藥材的工藝驗(yàn)證，但未完全落實(shí)。

　　5、不能有效防止生產(chǎn)操作過(guò)程的混淆

　　生產(chǎn)操作過(guò)程發(fā)生混批。檢查期間，生產(chǎn)操作崗位人員及QA生產(chǎn)前沒有正確核對(duì)中間產(chǎn)品信息，導(dǎo)致生產(chǎn)過(guò)程發(fā)生差錯(cuò)，5月25日在固體制劑車間潔凈區(qū)金膽片（批號(hào)：180505）塑瓶分裝工序有1桶金膽片糖衣片（批號(hào)180504，81kg）混入。

　　6、企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的特性研究不充分、數(shù)據(jù)分析不全面，對(duì)注射用鹽酸頭孢甲肟的生產(chǎn)質(zhì)量的管理不完善。

　?。ㄒ唬┈F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，注射用鹽酸頭孢甲肟（規(guī)格：1.0g，批號(hào)：180856）的包裝工序未監(jiān)測(cè)光照強(qiáng)度、溫度等產(chǎn)品影響因素。180301批批記錄顯示注射用鹽酸頭孢甲肟（規(guī)格：1.0g）分裝、軋蓋操作結(jié)束時(shí)，未記錄溫、濕度。

　　（二）鹽酸頭孢甲肟與無(wú)水碳酸鈉混合驗(yàn)證時(shí)，僅提供了兩批產(chǎn)品（180301、180302）的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，且無(wú)不同時(shí)間點(diǎn)、不同取樣點(diǎn)的描述，對(duì)數(shù)據(jù)分析不全面。

　?。ㄈ┳⑸溆盟粘Ｓ涗浀臄?shù)據(jù)與儀器監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏離未及時(shí)調(diào)查原因。

　　（四）鹽酸頭孢甲肟采用西林瓶包裝留樣，與市售包裝不一致，也未采用模擬包裝。

　?。ㄎ澹┢髽I(yè)變更管理臺(tái)賬中，對(duì)變更原輔料供應(yīng)商等重要變更等級(jí)均評(píng)定為中度變更，與制定的變更管理規(guī)程不一致。

　?。?018年8月2日培訓(xùn)檢驗(yàn)員使用了一瓶180302批注射用鹽酸頭孢甲肟，無(wú)取樣記錄。

　?。ㄆ撸┵|(zhì)量部的個(gè)別取樣員未經(jīng)取樣相關(guān)培訓(xùn)；碳酸鈉含量檢測(cè)原始記錄無(wú)計(jì)算公式，直接由電腦計(jì)算，無(wú)法體現(xiàn)修約規(guī)則，易產(chǎn)生誤差。

　　（八）部分檢驗(yàn)項(xiàng)目原始記錄未代入滴定液校正值進(jìn)行計(jì)算，例如低硼硅玻璃管制注射劑瓶（20180143批）內(nèi)表面耐水性檢測(cè)未將0.01mol/L的鹽酸滴定液校正值代入計(jì)算。

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