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　　為規(guī)范和指導重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ制品臨床試驗的實施，促進該類制品的良性發(fā)展，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則》和《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則》（見附件1和附件2），現(xiàn)予發(fā)布。

　　特此通告。

　　附件：1.重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則

　　2.重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則

　　3.《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則》和《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則》起草說明

國家藥監(jiān)局

2019年6月4日

附件3：《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則》《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則》起草說明

　　一、背景

　　血友病是一種凝血因子缺乏的遺傳性疾病，目前主要的治療手段為相應因子的替代治療，已上市產(chǎn)品主要是血源性凝血因子和基因重組類凝血因子。隨著更多血友病患者趨向選擇預防性治療，凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的需求量也相應增加。與血源性凝血因子相比，重組產(chǎn)品無原料血漿的限制，并可降低病毒感染的風險。目前國內(nèi)多家企業(yè)正在積極進行重組人凝血因子Ⅷ制品的研發(fā)和申報，同時國外多家企業(yè)也申報了重組人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的進口注冊。

　　針對重組人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的臨床試驗，國內(nèi)尚無相關指導原則進行規(guī)范指導，藥審中心于2017年啟動了《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則》、《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則》的起草。在結合國內(nèi)現(xiàn)有技術指導原則和有關法律法規(guī)、并充分借鑒先進國家和地區(qū)的相關技術指導原則和技術要求的基礎上，梳理、研究和總結了重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗和評價中的共性問題和基本要求，形成了本指導原則初稿，并于2017年11月30日召開專家會對初稿內(nèi)容進行了討論。會后形成的征求意見稿于2018年4月19日至2018年5月18日期間在藥審中心網(wǎng)站上廣泛征求意見，共收到有效反饋意見89條。2018年9月20日，藥審中心組織召開專家會對反饋意見的相關內(nèi)容進行了討論，形成了本指導原則定稿。

　　兩個指導原則的目的是為了更好地規(guī)范、引導重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ制品臨床試驗的實施，促進該類制品的良性發(fā)展。指導原則分為前言、適用范圍、研究概述、上市前研究、上市后研究、生產(chǎn)工藝變更制品的研究和風險管理計劃七個方面。需要指出的是，本指導原則是根據(jù)國內(nèi)外以往重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ的臨床研究結果和經(jīng)驗而提出的有關臨床研究中的建議和應注意的問題。論及的內(nèi)容可能無法涵蓋臨床研究的所有方面，對于實際應用中的特定制品和特定問題，應視具體情況具體研究決定。本指導原則亦將隨科學技術發(fā)展和經(jīng)驗積累而逐步完善。

　　二、反饋信息情況

　　2018年4月19日至2018年5月18日征求意見期間，共收到反饋意見6份，其中，個人1份，企業(yè)5份。整理出有效反饋意見共計89條，其中涉及重組人凝血因子Ⅷ指導原則意見63條，涉及重組人凝血因子Ⅸ指導原則意見26條。

　　反饋意見主要包括以下內(nèi)容：指導原則的適用范圍是否應包含血源性凝血因子、未經(jīng)治療患者（Previous Untreated Patients， PUPs）人群臨床試驗要求、經(jīng)治療患者（Previous Treated Patients， PTPs）暴露日的要求、不同人群上市前后的樣本量要求、安全有效性研究與PK研究的研究程序、手術患者的納入、抑制物不良反應報告等問題。

　　三、修訂說明

　?。ㄒ唬┲笇г瓌t的適用范圍

　　鑒于血源性凝血因子與重組凝血因子的來源、工藝等均有較大差異，因此本指導原則集中于重組產(chǎn)品。血源性凝血因子的要求可在參照2016年專家會討論結果的基礎上，增加PK/PD試驗的要求，即，血源性凝血因子Ⅷ的安全有效性研究要求至少50例單臂試驗，包括12例PK/PD試驗，血源性凝血因子Ⅸ的安全有效性研究要求30例單臂試驗，包括12例PK/PD試驗。

　　（二）PUPs人群臨床試驗要求

　　PUPs人群的臨床研究可在重組凝血因子上市后再進行，其中，樣本量要求：重組人凝血因子Ⅷ可評價病例至少30例，重組人凝血因子Ⅸ可評價病例至少20例。

　?。ㄈ㏄TPs暴露日收集

　　PTPs基線暴露日采用≥150EDs的標準（＜6歲患者要求≥50EDs），受試者是否滿足PTPs定義須經(jīng)研究者確認，不認可患者主訴和確診/治療年限。

　?。ㄋ模┌踩行匝芯颗cPK研究的研究程序

　　建議首先開展單次給藥的PK 研究，且最好設置≥2個劑量組，以了解產(chǎn)品的藥代動力學特征和初步安全性。單次PK試驗完成后可考慮開展按需和預防性治療研究，重復給藥的PK試驗可考慮在預防性治療研究中開展。按需治療和預防性治療的安全有效性研究不需要等待完成給藥3-6個月的重復PK試驗后再開展。

　?。ㄎ澹┦中g患者的納入

　　考慮到受試者的安全性，建議僅納入擇期手術患者考察凝血因子的有效性和安全性。

　?。┮种莆锊涣挤磻獔蟾?/p>

　　所有類型的抑制物均需報告SAE，并需在臨床試驗方案中明確出現(xiàn)抑制物的后續(xù)處置方案。

　?。ㄆ撸﹥和颊撸ǎ?2歲）試驗

　　兒童試驗應在≥12歲受試者中獲得部分數(shù)據(jù)后開展?？紤]到兒童受試者的依從性，可適當減少其PK試驗中的采血點。研究者可考慮在預防性治療臨床試驗中，進行兒童重復給藥的PK研究。兒童受試者中的臨床試驗應按照年齡分為兩組：＜6歲組；≥6歲且＜12歲組（重組凝血因子IX可不分年齡亞組）。

　　另外對指導原則中前后文一致、措辭及語序問題進行了部分修改，詳見兩個指導原則中的具體內(nèi)容。

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