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　　本文的目的是幫助申請人計劃不良反應部分，包含對患者管理決策非常重要的藥物安全性信息，并且以清晰和可訪問的格式傳達信息。

　　本文旨在使不良反應部分的內(nèi)容和格式一致，強調(diào)對于如何或是否存在不良反應信息，審查者和申請人的判斷仍是評估的關鍵。FDA審查者和申請人應當在確定不良反應和描述這些反應時評估以下因素，如：嚴重性、嚴重程度、頻率和強度，以及它們的關聯(lián)性。一般情況下，不良反應部分只包括那些有助于衛(wèi)生保健從業(yè)者作出治療決定，監(jiān)測和通知患者的信息。每個報告包括罕見的和次要的不良反應的詳盡列表，通常在沒有藥物治療或應避免的不可信的藥物治療的時候觀察到。這些列表信息不完善，更傾向于隱藏更多臨床有意義的信息。

不良反應部分——內(nèi)容和格式

　　不良反應部分要求列出該藥物、相同藥物活性的藥物以及化學相關的類別發(fā)生的不良反應，如果適用的話（§201.57（c）（7）（i））。不良反應的單獨列表要求確定臨床試驗（§201.57（c）（7）（ii）（A））和藥物上市后的自發(fā)報告（§201.57（c）（7）（ii）（B））。指南的該部分提供了確保有關最重要的臨床不良反應信息容易訪問的建議（參照下文“（一）”）、組織來自臨床試驗（參照下文“（二）”）和上市前安全性報告（參照下文“（三）”）的不良反應信息。

　?。ㄒ唬┡R床上最重要的信息訪問

　　通常情況下，給定藥物有不同的臨床反應（從嚴重的到次要的），而對于討論某些有比較重大臨床意義的不良反應，通常在標簽中的其他方面有更加詳細的介紹（例如，警告和預防措施、禁忌證和黑框警告）。不良反應部分應該使衛(wèi)生保健從業(yè)者更容易識別和保存對作出處方?jīng)Q定重要的不良反應信息。不良反應部分的開頭應當確定最具臨床意義的不良反應，如果有的話，指導從業(yè)者獲得更多有關這些反應的詳細信息。例如，該部分應當首先：

　　●識別和交叉引用其他標簽部分中更詳細描述的所有嚴重的和其他重要的不良反應，尤其是黑框警告、警告和注意事項（例如，參照警告和注意事項5.1）。

　　●識別最常見的不良反應（例如，所有不良反應在治療組發(fā)生幾率是10%或更大，且至少是安慰劑組的兩倍）。

　　●如果有的話，識別導致了臨床試驗重大的停藥率或其他臨床干預的不良反應（例如，劑量調(diào)整，需要其他療法治療不良反應）。

臨床試驗的不良反應

　　臨床試驗所呈現(xiàn)的不良反應是不良反應的重要組成部分。不良反應部分必須包括按特定發(fā)生率之上發(fā)生的適宜藥品安全性數(shù)據(jù)庫的所有反應的列表，并單獨列出發(fā)生在特定發(fā)生率之下的不良反應，但有一些依據(jù)認為藥物與事件之間存在因果關系，并且在信息可獲得和相關的范圍內(nèi)，關于性質(zhì)、頻率、嚴重性、持續(xù)時間、劑量反應和這些不良反應的人口學特征，具有重大的臨床意義（§201.57（c）（7）（ii）（A））。以下是從臨床試驗中確定的不良反應的推薦構架。

　　數(shù)據(jù)來源的描述

　　從臨床試驗確定的不良反應信息，必須在解釋不良反應所必需的信息之前呈現(xiàn)（§201.57（c）（7）（i））。這個信息通常包括繪出的不良反應數(shù)據(jù)的全部臨床試驗數(shù)據(jù)庫的描述，包括關于總體暴露（患者的數(shù)量、劑量、時間表、持續(xù)時間）、暴露人口的統(tǒng)計資料、發(fā)生暴露的試驗設計的討論（例如，安慰劑對照、活性對照）和其他來自安全數(shù)據(jù)庫的關鍵排除。

　　實例數(shù)據(jù)庫描述：下面描述的數(shù)據(jù)反映了在3名患者[n]中暴露于藥物X，包括[n]暴露6個月或[n]大于1年。藥物X主要在安慰劑和活性對照試驗（n=_，且n=___）以及長期隨訪研究中進行研究。人口因素包括[年齡范圍]、[性別分布]、[種族分布]、[疾病/癥狀]。大多數(shù)患者接受劑量[適當描述范圍，給藥途徑，頻率，持續(xù)時間]。

　　從臨床試驗獲得的重大不良反應數(shù)據(jù)的聲明

　　為了正確地幫助從臨床試驗獲得的重大不良反應數(shù)據(jù)，應在臨床試驗的不良反應呈現(xiàn)之前作以下陳述或適當?shù)男薷模阂驗榕R床試驗是在不斷變化的條件下進行的，所以一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應率不能與另一種藥物的臨床試驗中的發(fā)生率直接比較，并且可能不反映實際中觀察到的發(fā)生率。

　　常見不良反應的描述（不良反應表）

　　接下來的“不良反應”部分應列出發(fā)生在臨床試驗中與數(shù)據(jù)庫特定或特定發(fā)生率以上相當（以本指南為目的，“常見”不良反應）的不良反應。該列表必須包括藥物和任何比較劑（活性劑或安慰劑對照）的不良反應的發(fā)生率，除非不能確定數(shù)據(jù)或顯示的比較劑比率具有誤導性（§201.57（c）7）（ii）（A））。為了使不良反應發(fā)生率方便進行對比，常見的不良反應通常在表中呈現(xiàn)。

　?。?）使用最好的可用數(shù)據(jù)

　　如果這些數(shù)據(jù)可用，并且能提供信息的數(shù)據(jù)庫足夠大，則常見不良反應列表中的數(shù)據(jù)應來自安慰劑對照和/或劑量反應研究。如果這些數(shù)據(jù)不可用或者沒有足夠的信息，列表應該基于活性對照的數(shù)據(jù)。如果對照數(shù)據(jù)不可用，可以使用通過良好監(jiān)測到的總比率和單組數(shù)據(jù)庫提供在治療的患者中觀察到的一些指示。一般來說，應該在表中呈現(xiàn)最翔實的數(shù)據(jù)。例如，如果安慰劑對照數(shù)據(jù)可用且具有足夠的信息，則即使活性對照數(shù)據(jù)、單組試驗數(shù)據(jù)或總體安全數(shù)據(jù)來自更大的數(shù)據(jù)庫，通常也不需要在表中呈現(xiàn)。如果數(shù)據(jù)源未用于建立列表，但提供了表中列出的不良反應的重要信息，這些信息在建立表格中使用的試驗中未發(fā)現(xiàn)（例如，有關延長治療持續(xù)時間的信息）這些資料可在表后的評注中討論。

　?。?）表格數(shù)據(jù)來源的描述

　　表格應當附有表格中反映的數(shù)據(jù)源的描述，包括表格中的不良反應的基礎（所有治療組的反應發(fā)生率＞n%，藥物超過安慰劑的幾率），以及得到不良反應發(fā)生率的方法（例如，對于給定的不良反應，是來自不存在基線的該類型所有報告的不良事件的發(fā)生率率或來自被研究者認為與藥物相關的報告事件的子集）。數(shù)據(jù)來源的描述應說明從中得出的表格中的信息的研究類型，以及是否匯總了研究數(shù)據(jù)。該信息可以在表格前的文章內(nèi)容、表格的腳注、表格的標題或結合這些得到。

　?。?）有多少表格

　　一個不良反應表格通常足夠了，然而，當一種藥物的不良反應曲線在不同的環(huán)境或群體中明顯不同時，不同的不良反應顯然與藥物相關，但在多個表格中更能提供信息數(shù)據(jù)，且數(shù)據(jù)對于使用（或不使用）和監(jiān)控有重要意義。不同的適應證、制劑、人口學亞組、研究持續(xù)時間、給藥方案和研究類型（例如，嚴密監(jiān)控的小型研究相比于大量研究結果），這些不同情況下的發(fā)生率可能存在很大差異。在這種情況下，額外的表格的內(nèi)容應僅限于能表明發(fā)生率差異的意義的不良反應。

　　不常見不良反應的介紹

　　接下來，不良反應部分應介紹納入到常見不良反應表的低于指定發(fā)生率的不良反應，但一些依據(jù)表明藥物與不良反應事件之間存在因果關系（本指南的目的，“較不常見的”不良反應）。很難確定非常低概率的不良反應事件是由藥物引起的，且這些事件常常會被大量報道，但是這其中的大多數(shù)情況不是由藥物引起的。不太可能由藥物引起的不良事件的冗長列表對處方者沒有價值，因此不適合寫在標簽中。

　　當有理由懷疑是由該藥物引起了不良反應事件時，應列出該藥物的嚴重的、低頻率的不良反應事件。懷疑不良反應與藥物有聯(lián)系的典型理由包括：①關于使用藥物的發(fā)作或終止時間；②合理地根據(jù)藥物已知的藥理性質(zhì)；③在治療人群中高于預期的發(fā)生率；④發(fā)生藥物引起的典型不良反應（例如肝損傷、粒細胞缺乏癥、史蒂文斯-約翰遜綜合征）。對于是由藥物引起的典型不良反應的嚴重事件，即使是僅發(fā)生一例，也可以是列表中的內(nèi)容依據(jù)。然而當不存在這些情況時，列表中應當排除該不良反應事件。例如，在老年患者的非心血管藥物的大型研究中，可能預期一定數(shù)量的急性心肌梗死與研究藥物無關。如果研究中的發(fā)生率不超過預期發(fā)生率，那些不良事件應排除在不良反應部分。只有當有強有力的證據(jù)表明非嚴重的、低頻率的不良事件是由藥物引起，才應當列出。這些證據(jù)可以包括：如激發(fā)試驗/去激發(fā)試驗的檢測或在大型對照試驗中的發(fā)生率，盡管幾率很低，但在藥物和對照組之間明顯不平衡。

　　常見和不常見不良反應列表的說明

　　對于有重大臨床意義的不良反應（例如，那些最常發(fā)生的、導致停藥或劑量改變或要求監(jiān)控的不良反應），常見和不常見不良反應的列表必須在可獲得的和重要的數(shù)據(jù)范圍內(nèi)補充關于不良反應的性質(zhì)、頻率、嚴重程度、劑量反應和人口統(tǒng)計學特征的其他細節(jié)（§201.57（c）（7）（ii）（A））。對于常見的不良反應更需要補充信息。

　?。?）性質(zhì)、頻率和嚴重程度的信息

　　如果信息可用且重要，并且涉及臨床上重要的不良反應的性質(zhì)、頻率和嚴重性，說明中必須討論適用的因素（§201.57（c）（7）（ii）（A））。示例包括：

　　●同步療法；

　　●反應的時間進程；

　　●減少或預防不良反應的可能性或嚴重性的措施；

　　●不良反應率隨治療持續(xù)時間的變化（例如，隨著治療持續(xù)時間的增加而增加或降低（耐受性），僅在長期使用時出現(xiàn)的不良反應）。

　?。?）劑量反應信息

　　在說明中，必須確定在劑量反應中顯示的臨床重大不良反應（§201.57（c）（7）（ii）（A））。用一個小表格將有助于顯示不良反應的劑量反應，對于該不良反應，劑量反應預計會影響劑量選擇。

　?。?）人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和其他亞組

　　在說明中，必須包括在各種人口統(tǒng)計群體（例如、年齡、種族、性別）（§201.57（c）（7）（ii）（A））觀察到的不良反應差異或沒有觀察到的差異的臨床重要信息。如果信息可用且重要，說明中還應討論其他亞組觀察到的差異或沒有觀察到的差異（例如腎衰竭、肝衰竭、同一疾病的不同嚴重程度）。當沒有關于人口學亞組中不良反應特征的差異或相似性的可靠信息時，應該公開該事實，以及解釋為什么得不到這樣的信息（例如，沒有設計臨床試驗或沒有能力檢測這些人群中的差異）。

　?。?）多重適應證

　　在說明中，應當總結不同適應證的不良反應曲線的任何重要差異或相似性。如果不同適應證證之間的不良反應曲線存在實質(zhì)性和臨床上重要的差異，并且這些差異不能在說明中充分總結，則應該單獨列出每種適應證的不良反應。當需要時，也可在不良反應部分（例如，在該部分的開頭）的更明顯的位置中明確多重適應證的不良反應曲線的臨床重要差異或相似性。

　?。?）多種配方

　　如果藥物具有多種配方并且某種配方或多種配方存在獨特的不良反應問題，則說明中應該明確臨床上的重要問題。

　?。ㄈ﹣碜宰园l(fā)報告的不良反應信息的描述

　　不良反應部分必須列出來自國內(nèi)外的自發(fā)報告的不良反應（§201.57（c）（7）（ii）（B））。該列表必須獨立于臨床試驗中明確的不良反應的列表（§201.57（c）（7）（ii）（B）），并且還必須優(yōu)于解釋不良反應所需的信息（§201.57（c）（7）（i））。為了幫助從業(yè)者解釋上市后自發(fā)報告獲得的數(shù)據(jù)的重要性，以下聲明或適當?shù)男薷膽攦?yōu)先于這些數(shù)據(jù)：

　　已在藥物X的批準后使用期間中明確的不良反應。因為這些反應是在不確定人口規(guī)模的情況下自愿報告的，所以不可能總能可靠地估計它們的頻率或與藥物暴露建立的因果關系。對于在標簽中是否包括來自于自發(fā)報告的不良反應的決定通?；谝韵乱粋€或多個因素：①不良反應事件的嚴重性；②報告的數(shù)量；③藥物因果聯(lián)系的關聯(lián)強度。當標簽中包括了自發(fā)報告確定的不良反應時，由于自發(fā)報告的數(shù)量很快會過時，通常不引用自發(fā)報告的數(shù)量。觀察期間應聲明報告引用的數(shù)量。

選擇和描述不良反應部分數(shù)據(jù)的一般原則

　　（一）選擇不良事件的內(nèi)容

　　不良反應的定義不包括在使用藥物期間觀察到的所有不良事件。它僅限于那些有依據(jù)認為在不良事件的發(fā)生和使用藥物之間存在因果關系的不良反應事件（§201.57（c）（7））。關于是否有依據(jù)認為存在因果關系的決定是一個判斷問題，并且基于以下因素：①報告頻率；②藥物的不良事件發(fā)生率是否超過安慰劑率；③劑量反應程度；④不良反應事件與藥物藥理學一致的程度；⑤不良反應事件相對于藥物暴露時間的時間；⑥激發(fā)試驗和去激發(fā)試驗經(jīng)驗的存在；⑦是否已知不良事件由相關藥物引起。

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　　對于缺少藥物治療的不常見的嚴重不良反應事件（例如，肝衰竭、粒細胞缺乏癥、橫紋肌溶解癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜、腸套疊），有依據(jù)認為發(fā)生不良反應事件和藥物之間存在因果聯(lián)系是極低概率的。因此，除非很明顯可以排除因果關系，否則即使只有一個或兩個報告的事件，通常也應在不良反應部分列出。

　?。ㄈ┐_定不良反應的發(fā)生率

　　確定不良反應事件的發(fā)生率通常來源于所使用的數(shù)據(jù)庫中所有報告該類型的不良反應事件。個別研究者認為不鼓勵用與藥物暴露因素相關的報告事件的子集確定發(fā)生率。從基于個體研究者判斷的比率計算中排除事件引入了發(fā)生率確定中的偏差和不一致性。

　　（四）避免非特定術語

　　在表述總體不良反應經(jīng)驗時，不鼓勵使用缺乏通常理解意思的或精確含義的非特定性術語，因為使用這些術語可能是誤導性的。例如，短語“良好耐受的”是關于藥物的不良反應概況的模糊和主觀的判斷，其中沒有通常理解的參數(shù)。此外，術語“罕見的、不頻繁的和頻繁的”沒有提供有關不良反應發(fā)生頻率的有意義的信息。特定頻率范圍（例如，不良反應發(fā)生＜1/500）可提供關于發(fā)生率的更精確的信息。

　　（五）對比安全聲明

　　在不良反應的發(fā)生率，嚴重性或特性方面，除非放棄要求（§201.57（c）（7）（iii）），否則藥物的對比安全性聲明必須基于充分和受控良好的研究數(shù)據(jù)（見21CFR314.126中定義）。通常將在標簽的“臨床研究”部分討論作為對比安全聲明的基礎的研究細節(jié)。應當注意避免包括比較率，這意味著對比安全聲明是未證實的或是有誤導性（例如，如果使用過量劑量的活性比較劑）。如果放棄要求基于充分和控制良好的研究的要求，允許納入比較率（例如，因為活性比較物的不良反應的特性和發(fā)生對理解信息的重要性非常重要），應由一個免責聲明限定比較率，表明數(shù)據(jù)不是研究藥物和活性對照之間的比率的充分基礎。

　　（六）負面結果

　　如果令人相信在適當?shù)脑O計和能力的試驗中顯示缺乏不良反應，則可以報告負面結果。

在表格或列表中呈現(xiàn)不良反應數(shù)據(jù)的一般原則

　?。ㄒ唬﹨R總數(shù)據(jù)

　　如果在研究設計、研究人群和不良反應率方面沒有主要的研究之間的差異，則總體匯總的來自多個研究的安全性數(shù)據(jù)可以提高不良反應率的精確度，并提供更有臨床價值的藥物不良反應曲線。

　?。ǘ┎涣挤磻纸M

　　不良反應分組應使用有意義的和具體的術語，以最好地傳達不良反應的性質(zhì)和意義。通常在安全數(shù)據(jù)庫的所有研究中應該有一個共同的分組方案。通常在數(shù)據(jù)庫中以不同術語報告但代表相同現(xiàn)象（例如，鎮(zhèn)靜、嗜睡，困倦）的不良反應事件應該作為同一不良反應分組，以避免稀釋或模糊真實效果。類似地，在多個身體系統(tǒng)中報告的表現(xiàn)為常見病理生理學事件的不良事件應當分為一組以更好地表征反應。例如，具有呼吸道（哮喘）和皮膚?。ㄆふ睢⑹n麻疹）表現(xiàn)的過敏性類型不良事件應當被分為同組不良反應（例如，超敏反應）。

　?。ㄈ┎涣挤磻诸?/p>

　　在列表中，不良反應必須根據(jù)身體系統(tǒng)、反應的嚴重程度、頻率降低的順序或通過綜合這些因素進行分類。在一個類別中，不良反應必須以頻率高低降序列出。如果頻率不能可靠地確定，則不良反應必須按照嚴重程度降序列出（§201.57（c）（7）（ii））。

　?。ㄋ模┙刂诡l率

　　臨床試驗確定的常見不良反應列表（通常為不良反應表）的截止頻率值必須適合安全數(shù)據(jù)庫（§201.57（c）（7）（ii）（A））?？赡苡绊懡刂诡l率選擇的因素包括安全數(shù)據(jù)庫的大小、數(shù)據(jù)庫中的試驗設計以及指示的性質(zhì)。頻率臨界值應在列表或表頭、列表或表附帶的文本中，或在腳注中注明。

　?。ㄎ澹┒繑?shù)據(jù)

　　對于定量數(shù)據(jù)（例如，實驗室異常值、生命體征、心電圖），相比于提及評分系統(tǒng)，通常更優(yōu)先呈現(xiàn)異常值的比率，并包括指定的截止值（例如，正常上限的5倍）。

　?。┓帜赋松鲜泻笞园l(fā)報告中確定的不良反應列表（參考上文“（三）”），應該為表格或列表中的每一列提供分母（N=患者數(shù)）。

　?。ㄆ撸﹣喗M的比率

　　一個亞組的特定反應率（例如，性別特異性反應、月經(jīng)失調(diào)）應使用適當?shù)姆帜竵泶_定，并且該分母應在腳注中確定。如果僅針對一個亞組患者或研究收集特定不良反應率（例如，對實驗室試驗的不良影響），那么應在腳注中標明這一事實。

　?。ò耍┌俜直?/p>

　　通常應對百分比表示的不良反應率四舍五入為最接近的整數(shù)。但有一個例外情況，是在一個大型研究中以低概率發(fā)生的特別嚴重的不良反應（例如腦率中、顱內(nèi)出血、粒細胞缺乏癥），其中百分比的分數(shù)可能是有意義的。

　　（九）藥物的不良反應率低于安慰劑

　　安慰劑不良反應率等于或超過藥物不良反應率（四舍五入之后）的情況不應包括在不良反應部分中，除非有一些強制因素（如時間）表明該不良反應事件是由藥物引起的。在這樣的情況下，不良反應應在表后面的評注中討論。

　?。ㄊ╋@著性檢驗

　　顯著性檢驗的結果應省略，除非它們提供有用的信息并且基于在充分設計和動力研究中的預先指定的假設。【摘編自《FDA藥品與生物制品管理辦法指南（一）》，中國醫(yī)藥科技出版社】

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(責任編輯：李碩)