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4月10日，賽諾菲以4.7億美元收購了一家擁有專有的mRNA遞送技術(shù)的初創(chuàng)公司Tidal Therapeutics，引起了行業(yè)的極大關(guān)注。

mRNA又稱為信使RNA，是由DNA的一條鏈為模板轉(zhuǎn)錄而來，攜帶遺傳信息，能指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的一類單鏈核糖核酸。mRNA于20世紀(jì)60年代首次被科研人員發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在已成為備受矚目的基礎(chǔ)學(xué)科和應(yīng)用研究領(lǐng)域。對mRNA的理解也一直在變化，從作為DNA到蛋白的中間物，到認(rèn)為它是在所有生命器官中調(diào)節(jié)基因功能的多功能分子。基于這些變化，出現(xiàn)許多不同類型的基于mRNA的療法。1990年，Wolff等首次報(bào)道肌內(nèi)注射mRNA到小鼠骨骼肌產(chǎn)生編碼蛋白的表達(dá)，此后，基于mRNA的治療被廣泛應(yīng)用，包括腫瘤免疫治療、傳染病疫苗、蛋白替換和細(xì)胞基因工程。2001年，離體mRNA轉(zhuǎn)染樹突狀細(xì)胞首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)。過去二十年間，基于mRNA的臨床試驗(yàn)已開展數(shù)百個。

圖片：mRNA在人體中的作用機(jī)制

上圖是mRNA在人體中的作用機(jī)制。理論上，mRNA擁有能夠合成任意一種蛋白質(zhì)的潛力，由于其具有經(jīng)濟(jì)、安全、快速、靈活等特點(diǎn)，mRNA藥物在傳染病預(yù)防、癌癥和包括罕見病在內(nèi)的多種疾病治療領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力。

圖片：mRNA藥物的作用機(jī)理

將mRNA制成疫苗或者藥物，相當(dāng)于送出一張可以在人體內(nèi)生成藥物工廠的“施工圖紙”，根據(jù)這張圖紙，mRNA可以在細(xì)胞內(nèi)翻譯表達(dá)而無需進(jìn)入細(xì)胞核，因此相比于DNA藥物，mRNA藥物并沒有整合人體DNA的風(fēng)險(xiǎn)，也可作用于傳統(tǒng)蛋白藥物（如抗體等）無法觸及的胞內(nèi)靶點(diǎn)。

但在mRNA被發(fā)現(xiàn)的最初幾十年，人們并未將其認(rèn)可為一類新的藥物。不穩(wěn)定性和免疫原性等問題阻礙了mRNA的發(fā)展，在基因治療中其關(guān)注熱度不如DNA。最近幾年，通過在mRNA序列中引入經(jīng)過修飾的核苷，并開發(fā)出RNA遞送系統(tǒng)，這些關(guān)鍵問題基本得到解決。許多證據(jù)表明，mRNA不僅能介導(dǎo)更優(yōu)的轉(zhuǎn)染效率和更長的蛋白表達(dá)時間，而且和DNA相比具有更大優(yōu)勢。一是mRNA無需進(jìn)入細(xì)胞核即可發(fā)揮功能，到達(dá)細(xì)胞質(zhì)中mRNA即啟動蛋白質(zhì)翻譯；而DNA需要先入核，然后轉(zhuǎn)錄成mRNA，這個過程使DNA的效率低于mRNA，因?yàn)槠涔δ苋Q于細(xì)胞分裂過程中核被膜的破壞。另外mRNA免疫源性低，不易觸發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，半衰期短、代謝產(chǎn)物純天然，沒有持續(xù)累積毒性的風(fēng)險(xiǎn)。二是與DNA和病毒載體相比，mRNA不會插入基因組，而只是瞬時表達(dá)編碼蛋白，因此，由于其低插入風(fēng)險(xiǎn)，為藥物研發(fā)人員提供了絕佳的安全選擇，很多難成藥的蛋白或胞內(nèi)蛋白均可由mRNA編碼表達(dá)。三是mRNA很容易通過體外轉(zhuǎn)錄過程合成，這個過程相對廉價，并且可以快速應(yīng)用于各種療法。因此從制藥行業(yè)的角度來看，mRNA是一種非常有潛力的候選藥物，可以滿足基因治療、癌癥治療以及開發(fā)疫苗等的需求。

圖片：mRNA藥物研發(fā)及生產(chǎn)流程圖

上圖為mRNA藥物研發(fā)及生產(chǎn)流程圖。mRNA藥物研發(fā)過程類似，研發(fā)過程中可進(jìn)行高通量篩選，研發(fā)速度快，因此mRNA藥物的生產(chǎn)工藝可直接放大，成藥速度快。

抗擊新冠肺炎疫情，使mRNA技術(shù)一戰(zhàn)成名，國際上mRNA三大公司——Moderna、BioNTech和CureVac也受到極大的關(guān)注。全球mRNA技術(shù)47%應(yīng)用于傳染病領(lǐng)域，30%應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域，17%應(yīng)用于蛋白質(zhì)替代以及基因治療。目前mRNA藥物的研發(fā)以腫瘤疾病與蛋白質(zhì)替代療法為主，全球范圍mRNA藥物管線數(shù)量超過70項(xiàng)。雖然目前國內(nèi)從事mRNA研發(fā)的企業(yè)還屈指可數(shù)，且都處于起步階段，但疫情也讓國內(nèi)從事mRNA研發(fā)的企業(yè)贏得了市場和資本的關(guān)注。

2020年7月，斯微生物獲得了3000萬元人民幣A+輪融資，后又獲得西藏藥業(yè)3.51億元人民幣的戰(zhàn)略投資。近日，艾博生物也宣布完成了6億元人民幣的B輪融資，這應(yīng)該是截至目前國內(nèi)mRNA藥物研發(fā)領(lǐng)域獲得的最大單筆融資，而這距離其上一輪1.5億元人民幣融資還不到半年時間。此外，藍(lán)鵲生物、厚存納米等公司也取得了一定的進(jìn)展和合作，國內(nèi)mRNA制藥正在崛起。

國內(nèi)布局mRNA領(lǐng)域的制藥公司

數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)

上表為國內(nèi)布局mRNA領(lǐng)域的制藥公司。艾博生物是目前國內(nèi)少數(shù)具有mRNA藥物工業(yè)化、產(chǎn)業(yè)化和美國FDA申報(bào)經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)，所覆蓋的治療領(lǐng)域包括腫瘤免疫、傳染病疫苗、各種由于蛋白表達(dá)或功能缺失引起的疾病、通用型及個性化腫瘤疫苗等。

眾多跨國藥企也加快了mRNA藥物的研發(fā)速度，輝瑞、賽諾菲、阿斯利康、禮來、基因泰克等大型藥企都在積極布局該領(lǐng)域。4月10日，賽諾菲以4.7億美元收購了一家來自劍橋LabCentral的初創(chuàng)公司Tidal Therapeutics，引起了行業(yè)的極大關(guān)注。Tidal擁有專有的mRNA遞送技術(shù)──納米粒子，該技術(shù)具有體內(nèi)和體外遞送兩種方式。體內(nèi)遞送即利用納米粒子將mRNA遞送至靶細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)疾病治療的目的，具有可重復(fù)給藥、安全性好的優(yōu)勢。體外遞送即利用納米粒子將mRNA遞送至選擇的免疫細(xì)胞內(nèi)，對細(xì)胞進(jìn)行基因修飾/重編程（類似CAR-T的改造），增強(qiáng)其免疫/治療特性。目前，Tidal公司正在對該技術(shù)進(jìn)行臨床前研究。

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，全球累計(jì)有超150種mRNA藥物及疫苗研發(fā)管線，主要針對傳染病、腫瘤疾病、蛋白質(zhì)替代與基因治療，目前大多數(shù)管線處于早期階段。全球投資者也已意識到mRNA技術(shù)領(lǐng)域中的機(jī)會：過去五年，約有80多個項(xiàng)目籌集了超過90億美元的資金；與2019年相比，2020年mRNA技術(shù)領(lǐng)域的投資金額大幅增加，增幅約70%。隨著mRNA技術(shù)的逐步成熟，將進(jìn)一步吸引資本進(jìn)入。我國mRNA制藥領(lǐng)域的發(fā)展雖起步較晚，但隨著資本市場的投入和更多企業(yè)的布局，以及技術(shù)的日趨成熟，國內(nèi)mRNA藥物將會快速崛起，跨入一個新的階段。

(責(zé)任編輯：劉思慧)