国产在线精品第一区二区,国产精品不卡一区二区,国产又粗又黄又爽的大片,国产兽交xvidseos视频,国产亚洲精品美女久久久

近年來(lái)，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及非酒精性脂肪肝炎（NASH）在全球快速蔓延，卻尚未有明確靶向與顯著療效的藥物上市。據(jù)報(bào)道，2019年非酒精性脂肪性肝病全球患病率高達(dá)25%，流行病學(xué)研究更提示我國(guó)已成為世界上非酒精性脂肪肝患病人數(shù)最多和患病人數(shù)增長(zhǎng)最快的國(guó)家。因此，迫切需要尋找有效的干預(yù)治療方法。

既往研究表明，非酒精性脂肪性肝病肝組織中有病理性RNA選擇性剪接因子（如SRSF3、SRSF10等）的表達(dá)，提示RNA選擇性剪接在NAFLD/NASH中的關(guān)鍵病理作用。線粒體穩(wěn)態(tài)平衡對(duì)于細(xì)胞能量代謝及信號(hào)通路調(diào)控起決定性作用，其穩(wěn)態(tài)失衡是非酒精性脂肪性肝病、肥胖等代謝性疾病的關(guān)鍵病理原因。多項(xiàng)研究表明，線粒體功能相關(guān)基因如Drp1, OPA1, Cpt1a等均存在多個(gè)剪接子，其活性差異與剪接型序列相關(guān)。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李靜雅研究團(tuán)隊(duì)致力于探索代謝性疾病中的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡分子機(jī)制。近年來(lái)，針對(duì)營(yíng)養(yǎng)誘導(dǎo)的疾病模型肝組織與脂肪組織中線粒體生物合成的調(diào)節(jié)失衡，該團(tuán)隊(duì)開展調(diào)控機(jī)制以及干預(yù)策略研究。譚敏佳課題組主要從事基于蛋白組學(xué)技術(shù)的蛋白修飾調(diào)控機(jī)制和藥物精準(zhǔn)干預(yù)策略研究，近期的研究工作突破了對(duì)多種蛋白翻譯后修飾在生理病理過(guò)程中的多樣性、動(dòng)態(tài)性、交互性等復(fù)雜特征的認(rèn)知局限。

10月5日，上海藥物所李靜雅課題組與譚敏佳課題組，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬醫(yī)院中山醫(yī)院高鑫/夏明鋒團(tuán)隊(duì)，在Cell Metabolism在線發(fā)表了研究長(zhǎng)文，首次揭示了死亡相關(guān)凋亡誘導(dǎo)蛋白激酶DRAK2通過(guò)RNA剪接因子SRSF6通路導(dǎo)致線粒體相關(guān)基因（包括mtDNA聚合酶POLγ2）的可變剪接異常，并且充分論證這種線粒體功能相關(guān)基因的可變剪接異常是非酒精性脂肪肝病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理分子機(jī)制。

該項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DRAK2在NAFLD/NASH模型小鼠以及病人的肝穿刺組織中，表達(dá)均顯著升高，且與NASH病理評(píng)分呈正相關(guān)。為探究其病理中的功能，研究人員構(gòu)建了肝臟DRAK2高表達(dá)與敲低、及肝臟特異性敲除（Drak2-HKO）等小鼠，揭示DRAK2參與調(diào)控線粒體功能并介導(dǎo)非酒精性脂肪肝病的病理發(fā)展進(jìn)程。機(jī)制研究方面，基于磷酸化修飾組學(xué)研究、蛋白相互作用質(zhì)譜組學(xué)研究以及轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多維度分析，闡明DRAK2通過(guò)RNA剪接因子SRSF6調(diào)節(jié)線粒體功能相關(guān)基因的選擇性剪接，抑制線粒體生物合成與功能、促進(jìn)NAFLD/NASH病理進(jìn)程。最后，研究人員還利用已報(bào)道的DRAK2小分子抑制劑22b探究其對(duì)非酒精性脂肪肝病的藥理性干預(yù)作用，進(jìn)一步論證了非酒精性脂肪肝病病理進(jìn)程中DRAK2-SRSF6這一全新分子機(jī)制，并提示其作為新靶向策略干預(yù)非酒精性脂肪肝炎的可行性。

該項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝病病理進(jìn)程中線粒體功能相關(guān)蛋白的RNA選擇性剪接失調(diào)，揭示了非酒精性脂肪肝病的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡新分子機(jī)制，為NASH的創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了原始創(chuàng)新藥物靶標(biāo)以及可能的干預(yù)手段，具有轉(zhuǎn)化價(jià)值與臨床意義。

該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重大科技專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃及上海市自然基金委等項(xiàng)目的資助。

DRAK2-SRSF6介導(dǎo)非酒精性脂肪肝炎的分子機(jī)制

(責(zé)任編輯：劉思慧)