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近日，勁方醫(yī)藥自主研發(fā)的KRAS抑制劑GFH925獲得國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，目前共有10款KRAS抑制劑在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床，其中進(jìn)口3款，國(guó)產(chǎn)7款。目前諾華的JDQ443以及勁方醫(yī)藥的GFH925均已推進(jìn)至II期臨床試驗(yàn)，其余產(chǎn)品仍處于IND或I期臨床試驗(yàn)階段。隨著全球制藥龍頭相繼布局KRAS G12C抑制劑，國(guó)內(nèi)KRAS G12C抑制劑的研發(fā)熱情也被點(diǎn)燃，貝達(dá)藥業(yè)、益方生物、加科思、勁方醫(yī)藥等相繼布局。

國(guó)內(nèi)KRAS抑制劑臨床情況

數(shù)據(jù)來源：藥智網(wǎng)

KRAS（Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因，中文名稱為Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物。KARS基因編碼的蛋白是一種小GTP酶（smallGTPase），它屬于RAS超蛋白家族。RAS基因家族與人類腫瘤相關(guān)的基因有三種——HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS蛋白是RAS蛋白家族中的重要成員，KRAS基因突變占RAS基因突變總數(shù)的86%。在人體內(nèi)，RAS如同一個(gè)基因“開關(guān)”，通過與鳥嘌呤三核苷酸磷酸（GTP）或鳥嘌呤二核苷酸磷酸（GDP）結(jié)合，在激活與失活兩種狀態(tài)間轉(zhuǎn)化，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、衰老、凋亡等。當(dāng)接收到信號(hào)時(shí)，RAS會(huì)在細(xì)胞膜上與被募集的鳥嘌呤核苷酸交換因子結(jié)合，釋放GDP，并迅速與GTP結(jié)合，進(jìn)入“開”的狀態(tài)。之后在GTP酶激活蛋白的作用下，GTPase的活性被大幅增強(qiáng)，與RAS結(jié)合的GTP被水解為GDP，重新進(jìn)入“關(guān)”的狀態(tài)。在腫瘤細(xì)胞中，由于內(nèi)在的GTP酶（GTPase）活性喪失，GTP無法水解為GDP，因此RAS始終處于“開”的狀態(tài)，持續(xù)激活下游通路，導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)惡性增殖、抗凋亡等問題。

長(zhǎng)期以來，針對(duì)KRAS的靶點(diǎn)難以成藥，其原因與KRAS蛋白的作用特點(diǎn)直接相關(guān)。

2021年5月28日，安進(jìn)宣布，美國(guó)FDA已加速批準(zhǔn)KRAS G12C抑制劑Lumakras(sotorasib，AMG510)上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。Lumakras的活性藥物成分為sotorasib，這是第一個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)的KRAS G12C抑制劑。2020年12月初，美國(guó)FDA授予了sotorasib突破性藥物資格（BTD）和實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查資格（RTOR）。2021年1月底，sotorasib獲得了國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心(CDE)授予的突破性治療藥物資格。這是安進(jìn)首次在中國(guó)提交、也是與百濟(jì)神州達(dá)成戰(zhàn)略合作以來的首個(gè)“突破性治療藥物”認(rèn)證申請(qǐng)。

2021年9月16日，安進(jìn)宣布了1b/2期CodeBreaK 101研究的首個(gè)聯(lián)合研究結(jié)果。該研究是針對(duì)KRAS G12C突變型晚期結(jié)直腸癌(CRC)患者最全面的全球臨床開發(fā)項(xiàng)目。這些新數(shù)據(jù)顯示，Lumakras與Vectibix?(panitumumab）單克隆抗體表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑的聯(lián)合療法，顯示出令人鼓舞的療效和安全性。2021年10月7日，安進(jìn)宣布了1b期CodeBreaK 101研究的新聯(lián)合研究結(jié)果，這是一項(xiàng)全面的全球方案試驗(yàn)，評(píng)估了Lumakras在10多個(gè)不同的研究組合方案中治療KRAS G12C突變型癌癥的安全性和有效性。研究評(píng)估了Lumakras與阿法替尼（afatinib）聯(lián)合治療KRAS G12C突變的NSCLC的療效，其中，20mg afatinib/960mg Lumakras實(shí)現(xiàn)了20%的客觀反應(yīng)率（ORR），以及70%的疾病控制率。30mg afatinib/960mg Lumakras的ORR為35%，疾病控制率為74%。在CodeBreaK 101研究中，Lumakras和曲美替尼（trametinib）聯(lián)合方案在經(jīng)過大量預(yù)處理的KRAS G12C突變型實(shí)體瘤患者（包括接受過KRAS G12C抑制劑治療的患者）中顯示出抗腫瘤活性。

貝達(dá)藥業(yè)的BPI-421286是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的共價(jià)不可逆KRAS G12C口服小分子抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-421286可有效抑制攜帶KRAS G12C突變腫瘤的增殖，并在多種攜帶KRAS K12C突變的移植瘤模型上展現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。2021年4月，BPI-421286獲批臨床。益方生物的D-1553是國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的KRAS G12C抑制劑，已經(jīng)在美國(guó)、澳大利亞、中國(guó)等國(guó)家啟動(dòng)國(guó)際多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，與同類在研藥物相比，D-1553生物利用度較高，血漿蛋白結(jié)合率低。2021年6月1日，再鼎醫(yī)藥與Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制劑MRTX849(adagrasib)在大中華區(qū)達(dá)成合作和許可協(xié)議。MRTX849是一款具有高度特異性的強(qiáng)力口服KRAS G12C抑制劑，經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計(jì)具有持久的靶點(diǎn)抑制能力，具有長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。加科思目前正在開發(fā)三個(gè)KRAS抑制劑項(xiàng)目，分別是JAB-21822、JAB-22000及JAB-23000，用于抑制G12C、G12D和G12V突變的KRAS。在臨床前實(shí)驗(yàn)中，JAB-21822展現(xiàn)出優(yōu)于AMG 510和MRTX-849的PK特性及對(duì)KRAS G12C的親和力，具有良好的治療潛力。2021年8月3日，JAB-21822的臨床試驗(yàn)在中國(guó)完成首例患者給藥。此外，加科思也在探索KRAS抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用方案的治療效果。

鑒于KRAS突變體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、信號(hào)通路的復(fù)雜性以及KRAS突變型腫瘤的耐藥性，一度被稱為“不可成藥靶點(diǎn)”。安進(jìn)公司的AMG-510打破了KRAS突變無藥可醫(yī)的魔咒，為KRAS突變患者提供了全新的用藥選擇。國(guó)內(nèi)上述制藥企業(yè)深耕于KRAS G12C領(lǐng)域，在臨床前階段不斷精進(jìn)，正在加速開展相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)。當(dāng)然，KRAS G12C并非完美答案，耐藥問題依然存在，但科學(xué)家也在著手改進(jìn)，如探索KRAS抑制劑與SHP2抑制劑的聯(lián)用方案。KRAS G12C這一靶點(diǎn)未來將如何發(fā)展，誰(shuí)將脫穎而出，讓我們拭目以待。

(責(zé)任編輯：劉思慧)