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抗癌新藥的不斷研發(fā)和上市讓無(wú)數(shù)癌癥患者獲益，回顧2021年乳腺癌新藥的開(kāi)發(fā)征途，有重要的進(jìn)展，也有的未來(lái)需更多時(shí)間等待新的證據(jù)。

HER2+乳腺癌ADC逐漸打入早期治療

大約15%-20%的乳腺癌為HER2陽(yáng)性，當(dāng)前HER2+乳腺癌治療藥物市場(chǎng)還是由羅氏主導(dǎo)。羅氏HER2+單抗藥物的成功開(kāi)發(fā)，起始于赫賽汀，后續(xù)還有Perjeta和Kadcyla來(lái)鞏固其HER2+乳腺癌的藥物市場(chǎng)，將晚期乳腺癌一二線(xiàn)治療，新輔助和輔助治療都納入適應(yīng)癥，這三個(gè)藥物在2021年前三季度的總收入約占羅氏總收入的一半。特別是Kadcyla，成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于乳腺癌輔助治療的ADC藥物，這個(gè)重要的突破目前也受到來(lái)自阿斯利康的挑戰(zhàn)。

第一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的HER2+ ADC藥物Enhertu， 2021年前三季度在日本以外的全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額為2.93億美元，在乳腺癌領(lǐng)域獲批的適應(yīng)癥只有HER2+晚期乳腺癌三線(xiàn)或以上治療，是基于Destiny-Breast 01研究結(jié)果獲得了美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)。2021年ESMO會(huì)議上公布的Destiny-Breast 03研究，讓Enhertu成為HER2+乳腺癌治療領(lǐng)域矚目的焦點(diǎn)。該研究將Enhertu與Kadcyla在HER2+二線(xiàn)治療人群進(jìn)行頭對(duì)頭比較，結(jié)果顯示，Enhertu（T-DXd）的中位PFS未達(dá)到，而Kadcyla（T-DM1）的中位PFS為6.8個(gè)月，PFS的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.2840。SABCS 2021會(huì)議上，第一三共和阿斯利康還聯(lián)合公布了Destiny-Breast 03研究的亞組分析結(jié)果，與總體人群療效一致。

圖1 Destiny-Breast 03顯示Enhertu的PFS顯著優(yōu)于Kadcyla

在SABCS 2021會(huì)議上，第一三共和阿斯利康還公布了Enhertu名為DAISY的II期生物標(biāo)志物研究結(jié)果，該研究納入了三組晚期乳腺癌患者，即HER2高表達(dá)、低表達(dá)、和無(wú)表達(dá)患者，結(jié)果顯示，HER2高表達(dá)組應(yīng)答率為69%(47/68)、低表達(dá)組為33%（24/72）、無(wú)表達(dá)組為31%（11/36），PFS三組分別為11.1個(gè)月、6.7個(gè)月和4.2個(gè)月。Enhertu對(duì)于HER2低表達(dá)和無(wú)表達(dá)人群都有效果，ORR與化療類(lèi)似，這一結(jié)果值得期待。

Enhertu的Destiny-Breast系列試驗(yàn)還在向更前線(xiàn)的治療探索，從末線(xiàn)治療到前線(xiàn)，目前其他在研的采用新型載荷Her2 ADC藥物也采取了這樣的策略，如Byondis公司的trastuzumab duocarmazine在開(kāi)展末線(xiàn)研究；榮昌生物的disitamab vedotin，在開(kāi)展用于有肝轉(zhuǎn)移HER2+乳腺癌的研究。

盡管PD-(L)1抑制劑對(duì)于HER2+乳腺癌并未顯示效果，但目前有不少PD-(L)1抑制劑嘗試與HER2+靶向藥物聯(lián)用，包括羅氏正在開(kāi)展Trastuzumab Emtansine與Atezolizumab或安慰劑聯(lián)用，用于HER2+且PD-L1陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者?？祵幗苋鹪赟ABCS 2021會(huì)議上公布了KN026（抗HER2雙特異性抗體）聯(lián)合KN046（PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體）治療轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者的初步結(jié)果，入組36例受試者中多數(shù)已經(jīng)接受3線(xiàn)以上HER2靶向治療，22例可評(píng)估患者ORR為50%，1例達(dá)到CR, mPFS為5.6個(gè)月。盡管目前數(shù)據(jù)有限，但也為末線(xiàn)患者無(wú)化療方案提供了選擇性。

口服SERD的開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)

目前雌激素受體降解劑（SERD）的開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)聚焦在下一代口服SERD抑制劑。氟維司群是唯一被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌的SERD藥物，可作為雌激素受體（ER）下調(diào)劑。隨著專(zhuān)利過(guò)期，阿斯利康也在為這個(gè)昔日的重磅藥物尋找繼承者。Camizestrant是一個(gè)口服選擇性ER降解劑(ngSERD)，但無(wú)論其SERENA-2用于二線(xiàn)治療，或者SERENA-4目標(biāo)一線(xiàn)治療人群的試驗(yàn)，都需要到2022年后才有初步結(jié)果。

圖2 目前處于臨床試驗(yàn)階段的主要SERD有效性和安全性對(duì)比

口服SERD抑制劑中，最先公布III期試驗(yàn)結(jié)果的可能是Radius公司的Elacestrant，在名為EMERALD的III期臨床試驗(yàn)中，要求必須使用過(guò)CDK4/6抑制劑，這也是這個(gè)試驗(yàn)與其他ER降解劑二線(xiàn)治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最大區(qū)別，其主要終點(diǎn)包括全人群的PFS和ESR1突變?nèi)巳旱腜FS。ESR1在原發(fā)性乳腺癌中突變率很低，不到5%，但在接受過(guò)內(nèi)分泌治療進(jìn)展后患者中比例可增加至約30%。SABCS 2021會(huì)議上公布的EMERALD試驗(yàn)結(jié)果顯示，Elacestrant在所有人群均相對(duì)氟維司群PFS有提高。

圖3 EMERALD試驗(yàn)結(jié)果

賽諾菲公布了Amcenestrant名為AMEERA-1的研究結(jié)果：Amcenestrant聯(lián)合靶向抗癌藥CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）用于HR+/ HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌患者，結(jié)果顯示ORR為34%、CBR為74%。這是賽諾菲重組腫瘤業(yè)務(wù)的重要一步。其關(guān)鍵III期針對(duì)二線(xiàn)治療人群的AMEERA-3試驗(yàn)需要推遲到2022年才有結(jié)果。

除此之外，輝瑞與Arvinas合作，獲得了PROTAC蛋白降解劑ARV-471的全球權(quán)益，并在SABCS 2021報(bào)告了ARV-471初步療效結(jié)果，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，截至2021年6月6日，50名患者接受單藥遞增治療，未達(dá)到最大耐受劑量且未觀察到劑量限制性毒性 (DLT)。在可評(píng)估臨床獲益（確認(rèn)完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定≥ 24 周）的34名患者中，CBR為41%。并在接受過(guò)CDK 4/6抑制劑治療的患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的臨床活性（41% CBR）。ARV-471現(xiàn)在正在進(jìn)行VERITAC II期單藥研究，每天一次200mg和500mg。

CDK4/6抑制劑前線(xiàn)探索的憂(yōu)喜

CDK4/6抑制劑也在向前線(xiàn)治療探索。目前上市的三大CDK4/6抑制劑中，輝瑞以CDK4/6抑制劑Ibrance的上市成為HR+/HER2-領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，2020年該藥為輝瑞公司貢獻(xiàn)了50億美元的收入。輝瑞一直希望Ibrance能被批準(zhǔn)用于前線(xiàn)乳腺癌治療，但連續(xù)兩個(gè)早期人群試驗(yàn)都宣告失敗。

而禮來(lái)的CDK4/6抑制劑Abemaciclib于2021年10月13日獲批用于輔助治療HR陽(yáng)性、Her2陰性、淋巴結(jié)陽(yáng)性、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高且Ki-67評(píng)分至少為20%的乳腺癌患者，盡管Ki-67分?jǐn)?shù)在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中已經(jīng)顯示了iDFS優(yōu)勢(shì)，但在Ki-67≥20%患者中療效更為顯著，所以獲批加上了這一人群限制，這是第一個(gè)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌輔助治療的CDK4/6抑制劑。在2021年ESMO會(huì)議上更新的2年和3年DRFS（無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存），同樣證明了Abemaciclib對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)HR陽(yáng)性人群輔助治療的有效性。但對(duì)于細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67分?jǐn)?shù)的要求可能會(huì)限制一部分市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

圖4 長(zhǎng)期隨訪證明了Abemaciclib作為輔助治療有效性

另一個(gè)也在沖擊輔助治療市場(chǎng)的還有諾華的Ribociclib，其正在進(jìn)行的NATALEE試驗(yàn)將于2022年年底發(fā)布結(jié)果，與之前的MonarchE研究不太一樣的是，NATALEE納入的是中危和高?；颊呷巳海鴱腗onarchE研究成功的結(jié)果看，對(duì)于高危人群來(lái)說(shuō)療效更為明確，所以Natalee試驗(yàn)成功與否可能也會(huì)與最終納入不同風(fēng)險(xiǎn)程度患者比例有關(guān)。

(責(zé)任編輯：劉思慧)