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　　GLP-1R（胰高血糖素樣肽-1受體）激動劑一直是糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)熱點，也是目前全球市場占有率最高的非胰島素類糖尿病藥物，多款明星產(chǎn)品如度拉糖肽、司美格魯肽等在2021年都有不錯的業(yè)績表現(xiàn)。因此，迭代產(chǎn)品GLP-1R多靶點激動劑的開發(fā)也成為熱門競爭方向。

　　目前，全球在研的多靶點激動劑大部分集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR領(lǐng)域。其中，GLP-1R/GIPR領(lǐng)域由禮來的替西帕肽領(lǐng)銜，已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。不僅是雙靶點激動劑，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑也有可能表現(xiàn)出更強勁的療效，禮來和韓美藥業(yè)已將各自的產(chǎn)品推進(jìn)至Ⅱ期臨床試驗。此外，GLP-1R還有與GCGR、FGF21R、GLP-2R等結(jié)合成單分子的雙受體、三受體激動劑的可能性。

首個多靶點降糖藥物獲批上市

　　據(jù)統(tǒng)計，全球目前處于臨床階段的GLP-1R多靶點激動劑有20多個，其中不乏多款我國企業(yè)自主研發(fā)的產(chǎn)品。

　　禮來的替西帕肽將葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體和GLP-1受體聯(lián)合，是全球首個也是唯一一個成功完成Ⅲ期臨床試驗并獲得FDA批準(zhǔn)上市的多靶點糖尿病治療藥物。

　　禮來在SURPASS系列的全球Ⅲ期臨床試驗中，將替西帕肽與諾和諾德的明星產(chǎn)品單GLP-1R激動劑司美格魯肽進(jìn)行了頭對頭比較，結(jié)果顯示替西帕肽具有更好的降糖和減重效果?；颊呓邮芴嫖髋岭淖畲笸扑]劑量15mg后的糖化血紅蛋白（HbA1c）降低2.3%，比司美格魯肽的1.9%降低了0.4%；安全性方面兩者相當(dāng)。

　　據(jù)悉，該產(chǎn)品上市后將面臨價格和銷量的正面交鋒。根據(jù)公開資料，替西帕肽上市后的初步定價為每月974.33美元，相比司美格魯肽注射液（Ozempic）的每月892美元，月治療費用高約9%。司美格魯肽兩種劑型（Ozempic和Rybelsus）在2021年的銷售額約為60億美元，2022年第一季度以約19億美元的銷售額超過了禮來的度拉糖肽（17.41億美元）。

　　多靶點激動劑的臨床優(yōu)勢在于可在人體內(nèi)同時激活多個信號通路，產(chǎn)生更優(yōu)異的降糖效果，同時降低副作用。由于糖尿病等代謝性疾病具有并發(fā)性和異質(zhì)性的特點，單一靶點、單一分子的治療療效有限，而多種降糖藥聯(lián)合使用的給藥方式且臨床研究相對復(fù)雜，因此單分子的多重受體激動劑即成為糖尿病領(lǐng)域的一個重要開發(fā)方向。

　　初步研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1R與其他不同的胃腸激素共同給藥呈現(xiàn)出促進(jìn)或協(xié)同作用，因而目前開發(fā)的多靶點激動劑多選擇GLP-1R與其他受體聯(lián)合開發(fā)。目前臨床上聯(lián)用比較多的受體有胰高糖素（GCG）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）等。

GLP-1R/GIPR激動劑跨國企業(yè)占據(jù)優(yōu)勢

　　在GLP-1R/GIPR激動劑競爭領(lǐng)域，禮來占頭部優(yōu)勢。

　　禮來在2018年就完成了替西帕肽的Ⅱ期臨床試驗，并迅速啟動了多項Ⅲ期臨床試驗（SURPASS系列）。2021年10月，禮來向FDA遞交上市申請并獲得優(yōu)先審評資格，2022年5月替西帕肽獲批。此外，禮來還有一款同類產(chǎn)品LY3493269處于Ⅰ期臨床試驗階段。

　　國外布局GLP-1R/GIPR激動劑的企業(yè)還有美國公司CarmotTherapeutics、VikingTherapeutics。其中，Carmot有兩款產(chǎn)品，分別是CT-868和CT-388。CT-868進(jìn)展至Ⅱ期臨床試驗，CT-388和Viking的VK-2735處在Ⅰ期臨床試驗階段。

　　跨國藥企安進(jìn)也參與雙受體激動劑的研發(fā)。其開發(fā)的AMG133與其他雙受體激動劑不同，是一款抗體-肽偶聯(lián)物，由抑制GIPR的單克隆抗體與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物偶聯(lián)而成，正在開展治療肥胖的Ⅰ期臨床試驗。

　　近年來，我國企業(yè)也開始積極布局雙受體激動劑。2021年6月，華東醫(yī)藥以400萬美元的首付款，從日本SCOHIApharma公司引進(jìn)了GLP-1和GIP受體雙靶點激動劑SCO-094。同年4月，華東醫(yī)藥還收購了擁有2款GLP-1R/GIPR激動劑的道爾生物。道爾生物的兩款產(chǎn)品是與和澤醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)的。其中，HZ010（DR10627）已獲得了國家藥監(jiān)局的臨床試驗?zāi)驹S可；另一款HZ012（DR10628）處在臨床試驗申報準(zhǔn)備階段。此外，還有豪森藥業(yè)的HS-20094、鴻運華寧的GMA106處在Ⅰ期臨床試驗階段；博瑞生物于近期遞交BGM0504的臨床試驗申請；恒瑞醫(yī)藥子公司拓界生物已公布的管線中，也有GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑。

　　可以看到，國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)進(jìn)度都處在早期。相比之下，禮來已在我國啟動了替西帕肽的多項Ⅲ期臨床試驗，分別用于治療2型糖尿病、超重/肥胖、合并肥胖的射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭，阻塞性睡眠呼吸暫停適應(yīng)癥也在近期獲得了國家藥監(jiān)局的臨床試驗批準(zhǔn)。此外，該公司還在進(jìn)行替西帕肽治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱ期臨床試驗，該試驗未在我國開展。

　　在2022年美國糖尿病學(xué)會（ADA）年會上，禮來公布了替西帕肽治療超重/肥胖的SURMOUNT-1Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，替西帕肽組的受試者在治療第72周時體重降低效果顯著優(yōu)于安慰劑，15mg高劑量受試者的體重降幅達(dá)22.5%（23.6千克）?；蛟S由于禮來在GLP-1R/GIPR領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢，其他跨國藥企的布局似乎更偏向于開發(fā)GLP-1/GCG受體激動劑。

GLP-1R/GCGR激動劑本土企業(yè)奮力爭先

　　有研究顯示，單胰高糖素（GCG）受體藥物雖然能有效降低2型糖尿病患者餐前和餐后的血糖和糖化血紅蛋，但同時會伴有血脂和肝轉(zhuǎn)氨酶增加等不良反應(yīng)。而GLP-1R和GCGR作為共激動劑被開發(fā)使用時，不僅可降低血糖,還可以有效減弱這些不良反應(yīng)。

　　國內(nèi)企業(yè)中，目前正在開發(fā)的GLP-1R/GCGR激動劑有信達(dá)生物與禮來制藥合作開發(fā)的Mazdutide（IBI362）、信立泰從海外授權(quán)引進(jìn)的DD01、派格醫(yī)藥的PB-718、圖微安創(chuàng)的TB001。其中，IBI362正處在治療2型糖尿病和超重或肥胖的Ⅱ期臨床試驗階段，是國內(nèi)企業(yè)臨床試驗進(jìn)度較快的產(chǎn)品。近期，信達(dá)生物還宣布IBI362的Ⅱ期臨床試驗達(dá)到主要研究終點，各劑量在我國的超重或肥胖患者中展現(xiàn)出顯著的減重療效。

　　2021年9月，信立泰以400萬美元預(yù)付款、不超過2300萬美元里程金，從韓國D&DPharmatech公司獲得DD01在中國的獨家許可權(quán)，目前尚未在我國申報臨床試驗。

　　另外，恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的SHR-1816是一款GCGR抗體/GLP-1融合蛋白藥物，已經(jīng)啟動了治療糖尿病的Ⅰ期臨床試驗。

　　從全球來看，阿斯利康于近期啟動了CotadutideⅢ期臨床試驗（包含國際多中心臨床試驗），用于治療NASH。Ⅱb期臨床試驗結(jié)果顯示，Cotadutide在治療54周時，能明顯改善超重/肥胖和2型糖尿病患者的血糖和體重狀況，并對非酒精性脂肪肝纖維化評分、肝纖維化4項指標(biāo)等肝功能參數(shù)有所改善，因而能支持Cotadutide在NASH中的進(jìn)一步研究。

　　其他跨國藥企也在我國開展了相關(guān)臨床研究。默沙東的MK-6024在我國獲得了治療NASH的臨床試驗?zāi)驹S可，該研究在全球最快處于Ⅱ期臨床試驗階段。MK-6024是默沙東在2020年從韓美藥業(yè)引進(jìn)獲得的。勃林格殷格翰也在我國啟動了BI-456906的兩項Ⅱ期臨床試驗，分別用于治療NASH以及超重/肥胖。

　　其他GLP-1R多靶點激動劑新賽道鳴槍起跑

　　各類GLP-1/GCG和GLP-1/GIP雙重受體激動劑的成功研發(fā)，也引發(fā)了企業(yè)對同時激動GLP-1、GCG、GIP這3種靶受體的單分子激動劑的研究。

　　由于研發(fā)起步較晚，僅有少數(shù)的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑進(jìn)入臨床試驗階段。其中，禮來的LY3437943、韓美藥業(yè)的HM15211處于Ⅱ期臨床試驗階段，賽諾菲的SAR441255處于Ⅰ期臨床試驗階段。

　　成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）是一種可以調(diào)節(jié)糖脂代謝的內(nèi)分泌激素，臨床有多款FGF21單靶點藥物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纖維化等適應(yīng)癥中取得了初步的研究進(jìn)展。因此有部分企業(yè)開始探索GLP-1R/FGF21雙靶點激動劑的治療效果，如東陽光藥業(yè)正在開展HEC88473治療2型糖尿病、NASH和肥胖癥的Ⅰ期臨床試驗，該藥物由東陽光藥業(yè)自主研發(fā)，能夠?qū)LP-1和FGF21分子連接形成雙靶蛋白。

　　另外，還有勃林格殷格翰于2019年從韓國Yuhan公司引進(jìn)了一款GLP-1R/FGF21R雙重激動劑YH-25724。道爾生物則創(chuàng)新性地開發(fā)了GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶點激動劑DR10624，該藥物已在新西蘭獲得臨床試驗批準(zhǔn)。（來源：研發(fā)客）

(責(zé)任編輯：李碩)