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疫苗是抵抗各類病毒和細(xì)菌、預(yù)防相關(guān)傳染病的重要手段。在我國(guó)一類疫苗中，很多都是滅活疫苗，如脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗等。滅活疫苗作為所有疫苗研發(fā)技術(shù)路線中最經(jīng)典的制備方式，具有生產(chǎn)工藝成熟、研發(fā)速度快、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)可控等優(yōu)勢(shì)，是應(yīng)對(duì)突發(fā)性傳染病非常有效的手段。我國(guó)的滅活疫苗技術(shù)體系在國(guó)際上處于領(lǐng)先地位，具備快速研發(fā)出有效疫苗的能力。在新冠疫情防控工作中，滅活疫苗也優(yōu)先取得了成效，成為構(gòu)筑我國(guó)免疫屏障的有力工具。

回顧滅活疫苗在我國(guó)疫苗發(fā)展史上的成績(jī)，必須提到我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的EV71（腸道病毒71型）滅活疫苗，其被用于保護(hù)6個(gè)月至5歲的嬰幼兒免于由腸道病毒71型引發(fā)的手足口病，大大降低了該類人群手足口病的發(fā)病率和死亡率。而EV71疫苗的研發(fā)背景，也是在手足口病出現(xiàn)突發(fā)疫情，國(guó)家給予專項(xiàng)政策扶持的情況下，3家創(chuàng)制企業(yè)集中攻堅(jiān)，從眾多研發(fā)者中脫穎而出，研制出了全球范圍內(nèi)首創(chuàng)上市的EV71滅活疫苗。

EV71滅活疫苗的上市奠定了我國(guó)疫苗自主創(chuàng)新的基礎(chǔ)

手足口病是一種可由多種腸道病毒引發(fā)的好發(fā)于5歲以下嬰幼兒的傳染性疾病，柯薩奇病毒（Cox Asckievirus）16型（Cox16）和EV71是導(dǎo)致該疾病最常見(jiàn)的病原體。研究顯示，在我國(guó)，EV71是導(dǎo)致重癥和死亡病例最主要的病毒型。EV71又分為7個(gè)基因型，其各型別在全球各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的流行呈現(xiàn)時(shí)空分布差異，且該病更多地出現(xiàn)于東南亞地區(qū)。由于在歐美地區(qū)流行度不高，導(dǎo)致歐美主要的疫苗研發(fā)機(jī)構(gòu)對(duì)該類疫苗的研發(fā)動(dòng)力不足，因此市場(chǎng)上EV71疫苗長(zhǎng)期處于空白狀態(tài)。

2008年，安徽阜陽(yáng)手足口病暴發(fā)。我國(guó)緊急啟動(dòng)了科技支撐計(jì)劃應(yīng)急項(xiàng)目以及“十一五科技重大專項(xiàng)”等，展開(kāi)對(duì)手足口?。‥V71型）疫苗的研制。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所、北京科興生物制品有限公司和武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司3家單位投入疫苗研發(fā)工作，克服研究基礎(chǔ)為零、研究資料匱乏等困難，各自分離了有效的EV71生產(chǎn)用病毒株，并圍繞該病毒株滅活疫苗的生產(chǎn)展開(kāi)研究，各具特色地完成了滅活疫苗的制備和驗(yàn)證工作，并在研發(fā)過(guò)程中形成了不同方式的專利布局，為3個(gè)防治手足口?、耦愋滤幍纳鲜写蛳铝藞?jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

EV71疫苗的研發(fā)和專利布局，推動(dòng)了滅活疫苗關(guān)鍵共性技術(shù)的建立完善，為疫苗品種不斷推陳出新、更新迭代奠定了前提基礎(chǔ)。以2008年手足口病疫情暴發(fā)時(shí)間點(diǎn)為界，此前無(wú)論是在全球范圍或是我國(guó)境內(nèi)，該類疫苗的專利申請(qǐng)量均屈指可數(shù)；但在此后的10多年間，我國(guó)境內(nèi)的相關(guān)專利申請(qǐng)則一改疲態(tài)，出現(xiàn)一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的研發(fā)熱度，并逐漸成為該領(lǐng)域全球范圍內(nèi)最主要的研發(fā)力量。我國(guó)滅活疫苗技術(shù)創(chuàng)新水平也從跟跑到并跑，品種從無(wú)到有、從少到多、從弱到強(qiáng)，從國(guó)外引進(jìn)到自主創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)了快速發(fā)展，已經(jīng)形成比較完善的技術(shù)研發(fā)體系，疫苗產(chǎn)業(yè)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。

不同的滅活疫苗專利保護(hù)之路各具特色

傳統(tǒng)病毒滅活疫苗的制備原理清晰，工藝相對(duì)固定，主要是將篩選的適合作為疫苗生產(chǎn)的病毒株在細(xì)胞基質(zhì)上進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)，然后以物理或化學(xué)手段將這種具有感染性的病毒滅活同時(shí)保留其免疫原性。但受到抗原材料、生產(chǎn)車間等客觀因素的制約，開(kāi)發(fā)一種新類型的病毒滅活疫苗仍需要進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的條件摸索。此外，為避免潛心研發(fā)的產(chǎn)品最后落入同類競(jìng)品的紅海，在沿襲滅活疫苗開(kāi)發(fā)老路的同時(shí)，還需立足自身優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行突破創(chuàng)新。

通過(guò)梳理中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所、北京科興生物制品有限公司和武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司的專利申請(qǐng)路徑可以看出，為盡快獲取有效的疫苗生產(chǎn)毒株，3家創(chuàng)制主體分別采用了自行篩選、技術(shù)受讓、合作開(kāi)發(fā)的方式完成了EV71疫苗株的獲得步驟，為盡快進(jìn)入后續(xù)研發(fā)流程節(jié)省了寶貴時(shí)間。

在疫苗開(kāi)發(fā)過(guò)程中，或許是基于接種人群低齡化的考慮，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所以滅活疫苗安全性作為核心要素，將傳統(tǒng)用于病毒復(fù)制的細(xì)胞基質(zhì)非洲綠猴腎細(xì)胞（Vero細(xì)胞）替換為人源二倍體細(xì)胞KMB-17細(xì)胞株，從而更有利于面向低齡嬰幼兒免疫接種滅活疫苗的安全性。此外，該研究所還憑借其在靈長(zhǎng)動(dòng)物模型研究方面的優(yōu)勢(shì)，建立了基于更類似于人類嬰孩的嬰猴動(dòng)物模型，用于評(píng)價(jià)EV71滅活疫苗的安全性和有效性，從而在EV71滅活疫苗的市場(chǎng)上獨(dú)具特色。

北京科興生物制品有限公司雖然遵循了傳統(tǒng)滅活病毒生產(chǎn)工藝，以生產(chǎn)快速、易培養(yǎng)的Vero細(xì)胞作為細(xì)胞基質(zhì)進(jìn)行EV71滅活疫苗研制，但其同時(shí)對(duì)EV71滅活疫苗研發(fā)、應(yīng)用的多個(gè)環(huán)節(jié)平行延展進(jìn)行技術(shù)開(kāi)發(fā)，包括分離多種不同型別的病毒株、分離能用于EV71病毒生產(chǎn)的人胚肺成纖維細(xì)胞SV-7、制備靶向多種腸道病毒抗原的多聯(lián)疫苗和EV71中和抗體檢測(cè)試劑盒等多個(gè)方面，并進(jìn)行了專利申請(qǐng)，說(shuō)明該公司在疫苗市場(chǎng)上具有潛在的技術(shù)轉(zhuǎn)換靈活性。

擁有雄厚研發(fā)實(shí)力的武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司，借助自身優(yōu)質(zhì)的疫苗開(kāi)發(fā)資源，深耕EV71滅活疫苗開(kāi)發(fā)的試驗(yàn)田，將專利申請(qǐng)后置于臨床試驗(yàn)，將最有技術(shù)價(jià)值的技術(shù)方案撰寫為高質(zhì)量的專利申請(qǐng)而予以專利保護(hù)跟進(jìn)。其采用的這種專利申請(qǐng)策略重在精而不在多，并使得產(chǎn)品開(kāi)發(fā)與專利保護(hù)相輔相成，既節(jié)省了申請(qǐng)和維持專利的成本，也使得有價(jià)值專利的保護(hù)時(shí)間得到最大程度的延長(zhǎng)。

思考

EV71滅活疫苗的創(chuàng)制之路有著濃厚的時(shí)代背景，國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目在很大程度上為其研發(fā)主體提供了良好的發(fā)展平臺(tái)，提供了很多便利條件，使EV71滅活疫苗的自主創(chuàng)新和研發(fā)生產(chǎn)之路走得相對(duì)順暢，但是技術(shù)創(chuàng)新和專利保護(hù)仍是這些主體能立足于疫苗市場(chǎng)的必備工具。

2020年新冠病毒疫苗的快速研發(fā)，是我國(guó)疫苗產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型發(fā)展的重大轉(zhuǎn)折點(diǎn)，我國(guó)正在逐步從疫苗制造大國(guó)向疫苗制造強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)型。在新冠疫情暴發(fā)之時(shí)，滅活疫苗又以先驅(qū)者的姿態(tài)登上了新冠病毒疫苗研發(fā)的舞臺(tái)，在面對(duì)疫苗株選育難、生產(chǎn)規(guī)模難放大，病毒滅活、抗原純化、臨床研究時(shí)間長(zhǎng)等研發(fā)瓶頸時(shí)，我國(guó)滅活疫苗技術(shù)體系在疫情中均經(jīng)受住了考驗(yàn)。

在專利申請(qǐng)方面，作為發(fā)展百年的經(jīng)典技術(shù)路線，滅活疫苗相對(duì)于重組蛋白疫苗以及核酸疫苗等基因工程疫苗，在滅活疫苗平臺(tái)性研發(fā)技術(shù)方面可進(jìn)行專利申請(qǐng)的空間較小。但在滅活疫苗研制過(guò)程中，篩選穩(wěn)定性好、免疫原性強(qiáng)、交叉保護(hù)范圍廣的毒株作為病毒源使用是關(guān)鍵，因此還可圍繞具體病毒毒株進(jìn)行專利布局。此外，還可針對(duì)具體病毒滅活疫苗的生產(chǎn)工藝，如病毒的擴(kuò)增、滅活以及分離純化的工藝步驟進(jìn)行專利布局。

可見(jiàn)，即使是同樣的滅活疫苗工藝，由于毒株的改變，其也能夠在技術(shù)和專利上帶來(lái)微小的技術(shù)革新，而擁有專利保護(hù)的技術(shù)創(chuàng)新，將進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)代滅活疫苗的效果，使其更安全更有效，進(jìn)一步適應(yīng)對(duì)疫苗快速上市和產(chǎn)能保障的新需求。需求推動(dòng)創(chuàng)新，時(shí)刻把握日益變化的需求，才能在技術(shù)創(chuàng)新中取得更大的突破。

（作者單位：國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心）

(責(zé)任編輯：劉思慧)