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藥品上市許可持有人制度全面實(shí)施以來(lái)，委托生產(chǎn)日趨活躍，B類(lèi)藥品生產(chǎn)許可證（以下簡(jiǎn)稱(chēng)B證）數(shù)量大幅增加，但也暴露出委托主體責(zé)任意識(shí)欠缺、風(fēng)險(xiǎn)管控能力差、各方權(quán)責(zé)劃分不清等風(fēng)險(xiǎn)隱患和問(wèn)題。

與此同時(shí)，B證企業(yè)委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量安全也成為業(yè)界關(guān)注的問(wèn)題。對(duì)身處一線的藥品監(jiān)管人員來(lái)說(shuō)，面對(duì)B證企業(yè)數(shù)量增多、委托品種增加等實(shí)際情況，如何準(zhǔn)確把握《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《公告》），全面落實(shí)藥品監(jiān)管“四個(gè)最嚴(yán)”要求，加強(qiáng)B證企業(yè)日常監(jiān)管和檢查，督促企業(yè)落實(shí)主體責(zé)任，確保委托生產(chǎn)藥品的全生命周期質(zhì)量安全，成為藥監(jiān)部門(mén)的新課題。

突出關(guān)鍵人員監(jiān)管

藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量安全離不開(kāi)嚴(yán)格的監(jiān)管，監(jiān)管包括持有人對(duì)受托企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量的監(jiān)管，也包括監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)持有人和受托企業(yè)的監(jiān)管。持有人質(zhì)量體系中的關(guān)鍵人員對(duì)委托生產(chǎn)的質(zhì)量安全至關(guān)重要。檢查中要重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。

查配備規(guī)模相適應(yīng)的人員?《公告》第八條規(guī)定：“持有人應(yīng)當(dāng)設(shè)立職責(zé)清晰的管理部門(mén)，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規(guī)模相適應(yīng)的管理人員?！迸c此同時(shí)，《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《檢查指南》）也提出“配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規(guī)模相適應(yīng)的、足夠數(shù)量并具備相應(yīng)資質(zhì)能力（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的人員”的檢查要求。監(jiān)管人員要重點(diǎn)關(guān)注持有人是否配備齊全相應(yīng)資質(zhì)能力的人員，是否配備五大關(guān)鍵崗位人員，包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、藥物警戒負(fù)責(zé)人，且上述人員須為全職。尤其是在委托生產(chǎn)品種數(shù)量較多或工藝復(fù)雜的情況下，是否配備與生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規(guī)模相適應(yīng)的人員，是否能履行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)與審核的職責(zé)。

查關(guān)鍵崗位人員資質(zhì)?對(duì)比《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)關(guān)鍵崗位人員資質(zhì)及主要職責(zé)的要求，《公告》對(duì)委托生產(chǎn)特殊品種的關(guān)鍵崗位人員的從業(yè)時(shí)限與履職經(jīng)歷均設(shè)立更高標(biāo)準(zhǔn)，將無(wú)菌藥品生產(chǎn)負(fù)責(zé)人的從業(yè)年限從“三年”提高至“五年”，且要求中藥注射劑、多組分生化藥的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人均需具有同類(lèi)型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。檢查中應(yīng)注意“研發(fā)工作、質(zhì)量檢驗(yàn)工作經(jīng)驗(yàn)”不等同于“藥品生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)”。

同時(shí)，根據(jù)《檢查指南》，質(zhì)量受權(quán)人還須具備“質(zhì)量檢驗(yàn)工作經(jīng)歷”，藥物警戒負(fù)責(zé)人應(yīng)滿(mǎn)足“具有三年以上從事藥物警戒相關(guān)工作經(jīng)歷”的要求。人員要求在數(shù)量和資質(zhì)方面的雙重升級(jí)，促使藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任得到進(jìn)一步落實(shí)，對(duì)B證持有人的關(guān)鍵崗位人員（生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人）資質(zhì)檢查核查提出了新要求。

查質(zhì)量管理人員能力?監(jiān)管人員要重點(diǎn)檢查以下內(nèi)容：B證持有人質(zhì)量管理體系與受托企業(yè)的質(zhì)量管理體系是否有效銜接；持有人質(zhì)量負(fù)責(zé)人是否對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行了評(píng)估、對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系定期進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核、對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的不良信用記錄進(jìn)行了收集；持有人是否結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了每季度不少于一次的回顧分析風(fēng)險(xiǎn)研判，并制定糾正預(yù)防措施；是否定期進(jìn)行自檢或內(nèi)審；是否與受托生產(chǎn)企業(yè)之間明確了文件資料移交或共享的時(shí)機(jī)與方式。

突出委托生產(chǎn)監(jiān)管

藥品質(zhì)量安全事關(guān)公眾健康，藥品監(jiān)管部門(mén)和B證持有人要樹(shù)立底線思維，高度重視委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全，持續(xù)強(qiáng)化委托生產(chǎn)藥品全生命周期質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)。

加強(qiáng)物料管理的檢查?應(yīng)檢查持有人是否對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估和批準(zhǔn)，是否定期對(duì)主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核；檢查持有人是否對(duì)原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進(jìn)廠檢驗(yàn)嚴(yán)格管理，持有人是否定期對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的入廠檢驗(yàn)結(jié)果抽查審核，確保相關(guān)物料符合藥用要求和法定標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)持有人物料管理的重點(diǎn)檢查，可避免物料審核“留于紙面”的情況，確保物料流向清晰、質(zhì)量可控，從源頭控制藥品生產(chǎn)的物料質(zhì)量。

加強(qiáng)共線生產(chǎn)的檢查?共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是判斷共線生產(chǎn)是否合規(guī)的重要依據(jù)，污染控制措施是防止污染和交叉污染的必要保障。要重點(diǎn)檢查持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)是否根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》，制定可行的污染控制措施，是否排查污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。檢查持有人是否定期對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況設(shè)置必要的檢驗(yàn)項(xiàng)目并開(kāi)展檢驗(yàn)。

持有人要從產(chǎn)品質(zhì)量、環(huán)境監(jiān)測(cè)、設(shè)備清潔等方面多維度保證污染控制措施有效到位，確保共線生產(chǎn)質(zhì)量安全且合規(guī)。

加強(qiáng)檢驗(yàn)與放行監(jiān)管?由受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢驗(yàn)的，要重點(diǎn)檢查持有人是否對(duì)受托方檢驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核確認(rèn)，并對(duì)受托檢驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督。涉及委托第三方檢驗(yàn)的，應(yīng)檢查持有人是否對(duì)第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)和能力進(jìn)行審核、與之簽訂協(xié)議并向省級(jí)藥監(jiān)局報(bào)告。檢查原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品檢驗(yàn)的方法學(xué)驗(yàn)證或者確認(rèn)是否經(jīng)持有人的審核和批準(zhǔn)。

應(yīng)檢查持有人是否制定藥品上市放行規(guī)程，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴(yán)格審核，并經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方上市放行。

加強(qiáng)派駐管理監(jiān)管?要重點(diǎn)檢查在委托生產(chǎn)藥品期間，持有人是否選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)和質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，是否對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過(guò)程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督，是否確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等符合法規(guī)要求；派駐人員工作職責(zé)在質(zhì)量協(xié)議中是否予以明確。

突出藥品上市后監(jiān)管

加強(qiáng)B證企業(yè)日常監(jiān)管，不僅要加強(qiáng)委托生產(chǎn)的檢查，更要關(guān)注藥品全生命周期質(zhì)量安全，特別是要加強(qiáng)藥品上市后的監(jiān)管。

一方面，要關(guān)注追溯與銷(xiāo)售管理。重點(diǎn)檢查持有人是否建立并實(shí)施藥品追溯制度，自建或委托第三方建設(shè)信息化追溯系統(tǒng)，在藥品各級(jí)銷(xiāo)售包裝單元賦予藥品追溯標(biāo)識(shí)；持有人是否確保藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸活動(dòng)符合藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范等要求；委托儲(chǔ)存、運(yùn)輸、銷(xiāo)售藥品的，持有人是否對(duì)受托方質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行評(píng)估，按照有關(guān)規(guī)定與受托方簽訂協(xié)議，并對(duì)受托企業(yè)進(jìn)行定期審核；持有人是否制定藥品召回管理制度并負(fù)責(zé)召回工作。

另一方面，要關(guān)注藥品上市后管理。應(yīng)檢查持有人是否按照規(guī)定建立藥品上市后變更控制體系，制定實(shí)施內(nèi)部變更分類(lèi)原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求；是否結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)，開(kāi)展相關(guān)研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后確定變更管理類(lèi)別，是否經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者在年度報(bào)告中載明。檢查持有人是否制定上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，對(duì)已上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性定期開(kāi)展上市后評(píng)價(jià)；是否建立并執(zhí)行藥物警戒相關(guān)工作制度和程序，對(duì)質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)進(jìn)行處置。檢查持有人是否制定藥品安全事件處置方案，并定期組織開(kāi)展培訓(xùn)和應(yīng)急演練；持有人是否建立年度報(bào)告制度并指定專(zhuān)人負(fù)責(zé)年度報(bào)告工作；持有人是否建立責(zé)任賠償?shù)南嚓P(guān)管理程序和制度，是否具有責(zé)任賠償能力相關(guān)證明或者相應(yīng)的商業(yè)保險(xiǎn)購(gòu)買(mǎi)合同等。

（湖北省藥監(jiān)局武漢分局 周漢青）

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