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隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、綜合國(guó)力的提升和政策的利好，我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展勢(shì)頭，藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的規(guī)范性和技術(shù)水平也穩(wěn)步提高，實(shí)現(xiàn)與國(guó)際規(guī)范接軌并齊頭并進(jìn)，為我國(guó)蓬勃發(fā)展的創(chuàng)新藥物研發(fā)和出海助力護(hù)航。

藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究是保證藥物安全、有效的基礎(chǔ)，在整個(gè)新藥研發(fā)鏈條中扮演著至關(guān)重要的角色。

對(duì)于新結(jié)構(gòu)、新靶點(diǎn)、新劑型之類(lèi)的原研藥物（First-in-class），由于存在更大的安全風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行更全面系統(tǒng)的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究。無(wú)論從首次臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、臨床起始劑量設(shè)定、藥物設(shè)計(jì)與改進(jìn)，還是從滿(mǎn)足監(jiān)管要求、加速藥物開(kāi)發(fā)流程和倫理責(zé)任等角度看，藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究對(duì)新藥的研發(fā)進(jìn)程以及最終的獲批上市均具有深遠(yuǎn)的影響。

藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）是國(guó)際公認(rèn)的質(zhì)量管理體系，其核心目的在于確保藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的質(zhì)量和完整性。

我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)歷了從仿制到創(chuàng)新、從小到大、從弱變強(qiáng)的發(fā)展歷程，藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的規(guī)范性和技術(shù)水平也隨之穩(wěn)步提高，并逐步實(shí)現(xiàn)與國(guó)際先進(jìn)水平和標(biāo)準(zhǔn)的接軌，為創(chuàng)新藥出海保駕護(hù)航，在推動(dòng)我國(guó)細(xì)胞與基因治療等先進(jìn)療法藥物研究與跨國(guó)藥企同場(chǎng)競(jìng)技中發(fā)揮重大作用。

我國(guó)新藥研發(fā)和GLP的發(fā)展歷史及現(xiàn)狀

在改革開(kāi)放40多年的進(jìn)程中，我國(guó)綜合國(guó)力日益提升，人民生活水平不斷改善，現(xiàn)代生物信息技術(shù)快速發(fā)展。

隨著藥企、高校及研究機(jī)構(gòu)對(duì)新藥研發(fā)的技術(shù)支持和人才保障持續(xù)加強(qiáng)，國(guó)際合作與交流日趨頻繁，我國(guó)的新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)與藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究走出一條中國(guó)特色的發(fā)展道路，兩者相輔相成、相互推動(dòng)，共同促進(jìn)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的興盛發(fā)展。

初創(chuàng)期（1980—2000年）

改革開(kāi)放初期，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)主要集中于仿制藥生產(chǎn)和技術(shù)引進(jìn)，創(chuàng)新藥研發(fā)相對(duì)滯后，外部技術(shù)合作是主要手段。原軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院滕翕和教授參照美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的GLP法規(guī)，率先于1983—1984年期間在國(guó)內(nèi)推介GLP概念，并制訂出國(guó)內(nèi)首份臨床生化分析SOP。原國(guó)家科委發(fā)布《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定（試行）》，于1994年1月1日起試行。

成熟和全面實(shí)施期（2001—2015年）

2000年起，隨著各級(jí)政府開(kāi)始鼓勵(lì)創(chuàng)新，逐步提高對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)的支持力度，國(guó)內(nèi)藥企逐步加大研發(fā)投入，并開(kāi)始轉(zhuǎn)向自主創(chuàng)新和引進(jìn)消化西方的先進(jìn)技術(shù)。

進(jìn)入2010年，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入創(chuàng)新藥研發(fā)提速期：在“十二五”規(guī)劃中，國(guó)家強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展，創(chuàng)新藥研發(fā)成為重要的抓手和目標(biāo)；科技部實(shí)施“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)。該專(zhuān)項(xiàng)布局建設(shè)一系列技術(shù)平臺(tái)，初步建成以科研院所和高校為主的源頭創(chuàng)新，以企業(yè)為主的技術(shù)創(chuàng)新，上中下游緊密結(jié)合，產(chǎn)學(xué)研用深度融合的網(wǎng)格化新藥創(chuàng)新體系，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)自主創(chuàng)新能力顯著提升。

2003年9月1日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)管局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》開(kāi)始施行；2007年1月1日起，規(guī)定未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品和中藥等新藥的非臨床安全性評(píng)價(jià)，必須在GLP認(rèn)證機(jī)構(gòu)開(kāi)展，否則不予受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)，標(biāo)志著我國(guó)GLP從試行到強(qiáng)制性實(shí)施。

2010年，“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)藥物安全評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)（GLP）建設(shè)啟動(dòng)，對(duì)國(guó)內(nèi)8家GLP機(jī)構(gòu)進(jìn)行重點(diǎn)支持。

蓬勃發(fā)展期（2016年以后）

2015年8月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，藥品審評(píng)審批制度改革大幕拉開(kāi)，我國(guó)藥物研發(fā)創(chuàng)新進(jìn)入新的階段。尤其是國(guó)家藥監(jiān)局自2018年組建以來(lái)，持續(xù)深化審評(píng)改革，鼓勵(lì)藥物研發(fā)創(chuàng)新，新藥批準(zhǔn)上市的速度、質(zhì)量和數(shù)量大幅提高。

從2019年的12個(gè)到 2023年的40個(gè)，5 年來(lái)我國(guó)累計(jì)批準(zhǔn)上市創(chuàng)新藥達(dá)140個(gè)，呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)良好勢(shì)頭。與此同時(shí)，創(chuàng)新藥也實(shí)現(xiàn)了“出?！?。2019年11月，百濟(jì)神州研發(fā)的布魯頓型酪氨酸激酶（BTK）抑制劑澤布替尼（Zanubrutinib）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為國(guó)內(nèi)第一款在美上市的抗癌新藥，實(shí)現(xiàn)新藥出?！傲阃黄啤薄Ｔ撍?023年全球銷(xiāo)售額達(dá)13億美元，正式躋身“重磅炸彈”藥物行列。此外，無(wú)論是自去年以來(lái)大熱的胰高血糖素樣肽-1、抗體藥物偶聯(lián)物，還是在今年開(kāi)始嶄露頭角的小核酸領(lǐng)域，我國(guó)創(chuàng)新藥企研發(fā)表現(xiàn)都可圈可點(diǎn)。

2017年9月1日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局修訂的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》施行。此次修訂內(nèi)容涉及多場(chǎng)所研究、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、病理同行評(píng)議、質(zhì)量保證、動(dòng)物福利和3R等五個(gè)方面。2023年7月1日，國(guó)家藥監(jiān)局頒布實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》。

GLP對(duì)我國(guó)新藥研發(fā)和國(guó)際化發(fā)揮了重要的保障和推動(dòng)作用：一是提升國(guó)際信譽(yù)和接受度；二是保證數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性，確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，提高研發(fā)質(zhì)量，從而降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和后期市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)；三是加速藥物研發(fā)和審評(píng)速度，減少在研發(fā)過(guò)程中的返工和錯(cuò)誤，提升研發(fā)效率；四是提升中國(guó)藥企自身產(chǎn)品質(zhì)量、彰顯遵循國(guó)際規(guī)范的決心，增強(qiáng)國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力；五是篩除潛在安全風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)藥效和市場(chǎng)潛力，通過(guò)藥物再定位等為藥企制定長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展策略提供數(shù)據(jù)支撐和決策依據(jù)等等。

當(dāng)然，創(chuàng)新藥物研發(fā)的蓬勃發(fā)展對(duì)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的人才、規(guī)范以及藥物毒理學(xué)的理解提出了更高的要求，促進(jìn)了藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究能力和水平的快速提升。

助推我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)體系與國(guó)際接軌

目前，我國(guó)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究在人才培養(yǎng)、學(xué)科建設(shè)、業(yè)界最佳實(shí)踐、技術(shù)攻關(guān)等諸多方面均取得可喜的進(jìn)展，并成功整合至國(guó)家創(chuàng)新藥研發(fā)體系中，這些能力的提升助推我們創(chuàng)新藥研發(fā)體系與國(guó)際接軌。

動(dòng)物試驗(yàn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在毒理學(xué)研究中處于中心地位。國(guó)際實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評(píng)估和認(rèn)可委員會(huì)（AAALAC）是一家美國(guó)民辦非營(yíng)利組織機(jī)構(gòu)，旨在通過(guò)評(píng)估和認(rèn)可的方式，促進(jìn)高品質(zhì)的動(dòng)物管理、使用和福利，以提高生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究質(zhì)量。AAALAC認(rèn)證也是GLP機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)雙邊互認(rèn)的重要砝碼。目前，國(guó)內(nèi)已有32個(gè)藥物GLP機(jī)構(gòu)取得AAALAC認(rèn)證。

專(zhuān)題負(fù)責(zé)人

專(zhuān)題負(fù)責(zé)人（SD）是藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的唯一控制點(diǎn)和核心。自2010年起，中國(guó)毒理學(xué)會(huì)和美國(guó)毒理學(xué)院（ACT）協(xié)作，以及中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物安全評(píng)價(jià)研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)牽頭，舉辦了九屆SD高級(jí)培訓(xùn)班。培訓(xùn)班以專(zhuān)家授課、專(zhuān)題研討、案例分析、資深SD經(jīng)驗(yàn)分享等形式，分析探討實(shí)驗(yàn)方案制定、種屬選擇、研究監(jiān)測(cè)和報(bào)告撰寫(xiě)等GLP研究相關(guān)問(wèn)題。已有800余人通過(guò)中國(guó)毒理學(xué)會(huì)毒理學(xué)家資格認(rèn)證，為GLP機(jī)構(gòu)輸送了高水平藥物毒理學(xué)人才。此外，為推動(dòng)GLP質(zhì)量保證專(zhuān)業(yè)人才評(píng)價(jià)體系的規(guī)范化，中國(guó)毒理學(xué)會(huì)于2009年成立毒理研究質(zhì)量保證專(zhuān)業(yè)委員會(huì)。

毒性病理學(xué)

毒性病理學(xué)檢查，能判斷藥物病理?yè)p傷的部位、程度、性質(zhì)和預(yù)后等基本問(wèn)題，為臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)提供重要依據(jù)。中國(guó)藥學(xué)會(huì)毒性病理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)依據(jù)中英文對(duì)照、實(shí)用性強(qiáng)、使用方便的原則，制訂《國(guó)際通用毒性病理術(shù)語(yǔ)及診斷標(biāo)準(zhǔn)（INHAND）》第一部和第二部。目前，國(guó)內(nèi)已引進(jìn)Leica Aperio數(shù)字病理掃描儀與分析系統(tǒng)等開(kāi)展全切片成像，用于同行評(píng)議、遠(yuǎn)程診斷和網(wǎng)絡(luò)讀片會(huì)。近百名毒性病理學(xué)家，經(jīng)考核通過(guò)中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)舉辦的中國(guó)獸醫(yī)病理學(xué)家資質(zhì)認(rèn)證。

安全藥理學(xué)

安全藥理學(xué)研究方面，目前大多采用體內(nèi)埋植自動(dòng)遙測(cè)記錄系統(tǒng)的非保定清醒動(dòng)物，并按CFR 21 Part 11要求開(kāi)展遙測(cè)器械或呼吸體積描記儀的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證。生殖發(fā)育毒性研究方面，已有GLP機(jī)構(gòu)驗(yàn)證并開(kāi)展單抗藥的增強(qiáng)型圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)，并建立和驗(yàn)證斑馬魚(yú)生殖發(fā)育毒性替代試驗(yàn)法。遺傳毒性研究方面，先后建立和確證體內(nèi)Pig-a突變?cè)囼?yàn)、體內(nèi)彗星試驗(yàn)和快速雙核細(xì)胞微核試驗(yàn)法，并注重菌落計(jì)數(shù)儀、圖像分析儀等自動(dòng)化軟件或計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的3Q驗(yàn)證。藥物致癌性試驗(yàn)方面，通過(guò)引進(jìn)Tg.AC基因敲除小鼠、RasH2轉(zhuǎn)基因小鼠，開(kāi)展轉(zhuǎn)基因小鼠半年期致癌試驗(yàn)。

加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）

2017年6月，中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)正式成為全球第八個(gè)ICH成員。此后，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布公告，轉(zhuǎn)化落地ICH S（安全性）系列全部指導(dǎo)原則，新藥審評(píng)審批標(biāo)準(zhǔn)逐步實(shí)現(xiàn)與國(guó)際全面接軌。

加入ICH和施行GLP，有助于中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新體系與國(guó)際接軌和互認(rèn)升級(jí)，深度融入全球創(chuàng)新體系，藥企實(shí)現(xiàn)全球藥物同步研發(fā)和注冊(cè)。

GLP機(jī)構(gòu)研究能力的國(guó)際化。為實(shí)現(xiàn)跨國(guó)開(kāi)發(fā)，創(chuàng)新藥出海提供了保障，2015—2021年期間，共有118個(gè)新藥開(kāi)展中美雙報(bào)，進(jìn)行跨國(guó)開(kāi)發(fā)。

提高創(chuàng)新藥物研發(fā)成功率，推動(dòng)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海

創(chuàng)新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大、成功率低，研究者需要從藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段就著手解決潛在的與作用靶標(biāo)、結(jié)構(gòu)類(lèi)型或遞送工具相關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而制訂相應(yīng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化調(diào)整或劑型改進(jìn)策略，量身定制與候選藥物的適應(yīng)證、作用靶標(biāo)、安全風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的非臨床安全研究計(jì)劃，并輔之以早期ADMET（藥物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性）和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化篩選。針對(duì)出現(xiàn)毒理問(wèn)題的創(chuàng)新藥物，采用技術(shù)手段予以解釋和修訂，以保證能夠正確評(píng)價(jià)和理解創(chuàng)新藥物的安全問(wèn)題，成功預(yù)測(cè)創(chuàng)新藥物在臨床應(yīng)用上的不良反應(yīng)，提升創(chuàng)新藥物的成功率。

最典型的研發(fā)案例是重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)治療貧血患者的研究。抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性(PRCA)貧血的發(fā)展是引發(fā)蛋白質(zhì)免疫原性后果的罕見(jiàn)而嚴(yán)重的例子，因此了解蛋白質(zhì)聚集的潛在原因?qū)hEPO的安全使用至關(guān)重要。在非臨床評(píng)價(jià)的過(guò)程中，采用樹(shù)突狀細(xì)胞-T細(xì)胞共培養(yǎng)試驗(yàn)來(lái)區(qū)分未聚集的rhEPO、聚集的rhEPO以及鎢誘導(dǎo)的rhEPO聚集物的免疫原性。T細(xì)胞檢測(cè)證實(shí)了與一例抗體介導(dǎo)的PRCA相關(guān)的臨床批次中鎢誘導(dǎo)的rhEPO聚集物的免疫原性，從而找出了制造過(guò)程中產(chǎn)生的鎢是誘導(dǎo)rhEPO聚集物的根本原因，最終避免了rhEPO的撤市風(fēng)險(xiǎn)。

再以百濟(jì)神州研發(fā)的新一代強(qiáng)效BTK抑制劑澤布替尼為例。該藥為原研藥伊布替尼快仿藥（Fast-Follow），已確證BTK為可成藥靶標(biāo)，需要在安全性和有效性上優(yōu)于原研藥。研發(fā)前期毒性篩選并進(jìn)行定量構(gòu)效優(yōu)化，在非臨床評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)研究中凸顯安全性?xún)?yōu)于原研藥并被國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可，成為藥品獲批的關(guān)鍵。研究者經(jīng)篩選上千個(gè)化合物后，確定先導(dǎo)化合物，并在全新的母核骨架上施加分子結(jié)構(gòu)重排、調(diào)整和優(yōu)化。一般毒性（大鼠26周，犬39周；經(jīng)口）試驗(yàn)結(jié)果表明，候選新藥澤布替尼毒性低于伊布替尼；遺傳毒性試驗(yàn)呈陰性，胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)陽(yáng)性，均符合預(yù)期。上述非臨床安全性評(píng)價(jià)研究數(shù)據(jù)都獲得美國(guó)FDA的認(rèn)可，為2021年全球頭對(duì)頭Ⅲ期臨床試驗(yàn)Topline的結(jié)果“澤布替尼較伊布替尼具有更好的療效和安全性”提供了有力和高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支撐。

聚焦細(xì)胞與基因治療藥物安全風(fēng)險(xiǎn)，助力我國(guó)藥企與跨國(guó)公司同場(chǎng)競(jìng)技

細(xì)胞與基因治療（CGT）藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究與常規(guī)小分子藥物和傳統(tǒng)的大分子藥物有很大的不同，可參考的信息資料較少。

CGT藥物大多采用免疫缺陷小鼠等基因工程動(dòng)物、疾病模型動(dòng)物和動(dòng)物替代品為試驗(yàn)系統(tǒng)或供試品。

基于絕大多數(shù)CGT藥物都具有產(chǎn)品特異性的屬性，設(shè)計(jì)非臨床研究試驗(yàn)策略時(shí)應(yīng)采取基于風(fēng)險(xiǎn)的原則與方法，把握動(dòng)物模型的相關(guān)性、CGT藥物的異質(zhì)性或未充分鑒定、病毒載體的基因修飾或操縱、非期望的免疫原性、形成腫瘤、生物分布與存續(xù)性和毒性等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

正是得益于我國(guó)GLP機(jī)構(gòu)開(kāi)展藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究能力的提升，無(wú)論對(duì)于CGT藥物毒理的理解還是評(píng)價(jià)技術(shù)水平的提高，都對(duì)我國(guó)CGT藥物的研發(fā)起到了巨大的推動(dòng)作用。值得一提的是，2020年出版的《細(xì)胞產(chǎn)品和基因治療產(chǎn)品的非臨床評(píng)價(jià)研究》（清華大學(xué)出版社出版）專(zhuān)著，提高了我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)者對(duì)CGT藥物的理解和認(rèn)知。

目前，我國(guó)CGT行業(yè)發(fā)展如火如荼，尤其是細(xì)胞療法已呈現(xiàn)與美國(guó)并駕齊驅(qū)之勢(shì)。藥智數(shù)據(jù)顯示，全球細(xì)胞療法研發(fā)集群分別為北美（主要是美國(guó)）、東亞（包括澳大利亞）以及西歐。

美國(guó)和中國(guó)在細(xì)胞療法的研發(fā)中占據(jù)主導(dǎo)地位，適應(yīng)證主要集中在腫瘤領(lǐng)域，并逐步向非腫瘤領(lǐng)域擴(kuò)展。目前，美國(guó)有6款CAR-T藥物上市，其中包括傳奇生物的原研藥Carvykti。我國(guó)也已有5款CAR-T藥物上市，靶點(diǎn)包含CD19、BCMA。特別是2024年，可以說(shuō)是CGT藥物成果爆發(fā)的一年。2024年4月，CAR-T療法Carvykti在歐盟獲批用于二線治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者；另外有8款細(xì)胞療法首次在國(guó)內(nèi)獲批臨床試驗(yàn)，包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法、干細(xì)胞藥物等多種形式。

非臨床安全性評(píng)價(jià)能力快速提升，助推我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)

在國(guó)內(nèi)政策支持以及國(guó)內(nèi)藥物毒理學(xué)者和創(chuàng)新藥物研發(fā)者的共同努力下，我國(guó)GLP機(jī)構(gòu)的規(guī)模和能力都獲得了快速提升，能滿(mǎn)足創(chuàng)新藥研究需要。

在非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)方面，我國(guó)GLP機(jī)構(gòu)對(duì)于常規(guī)藥物制劑評(píng)價(jià)，依據(jù)ICH指導(dǎo)原則，開(kāi)展長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、安全藥理、制劑安全性等評(píng)價(jià)方法已較為成熟。國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)基本已實(shí)現(xiàn)與國(guó)際對(duì)接，有充足的服務(wù)能力。

對(duì)于國(guó)內(nèi)外新興的技術(shù)產(chǎn)品和先進(jìn)療法，尤其在創(chuàng)新生物技術(shù)藥物（如細(xì)胞和基因治療藥物）和新型制劑（如納米制劑藥物）等領(lǐng)域，隨著國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)能力的快速提升，相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)研究水平也顯著提升，并處于國(guó)際同等技術(shù)水平。在非臨床安全性評(píng)價(jià)前沿技術(shù)方面（如成像技術(shù)、類(lèi)器官和器官芯片等），我國(guó)也已在積極布局開(kāi)展研究。

在規(guī)范性方面，2009—2019年期間，我國(guó)有15家GLP機(jī)構(gòu)通過(guò)了美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的GLP檢查，并取得自愿采取整改（VAI）以上的檢查結(jié)果；24家GLP機(jī)構(gòu)通過(guò)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）的GLP認(rèn)證；每年都有幾十個(gè)藥物品種向FDA申請(qǐng)臨床試驗(yàn)許可，并獲得臨床研究默示許可。

在GLP規(guī)模方面，目前國(guó)內(nèi)仍在開(kāi)展GLP研究的機(jī)構(gòu)有71家，其中12家是2023年以來(lái)的新認(rèn)證機(jī)構(gòu)，說(shuō)明順應(yīng)新藥研發(fā)的需求，GLP機(jī)構(gòu)也在快速發(fā)展。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球非臨床安全性評(píng)價(jià)市場(chǎng)規(guī)模從2018年的44.9億美元增長(zhǎng)至2022年的78.3億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）為14.92%。而國(guó)內(nèi)這一市場(chǎng)的增速更快，2022年，中國(guó)非臨床安全性評(píng)價(jià)市場(chǎng)規(guī)模約為103.8億元，2018—2022年的CAGR為48.77%。

非臨床CRO行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模也隨之迅速增長(zhǎng)。資料顯示，2021年中國(guó)非臨床CRO市場(chǎng)規(guī)模為313億元，同比增長(zhǎng)20.8%。其中，藥明康德、昭衍新藥、益諾思占比最高；美迪西、華西海圻、康龍化成、賽賦醫(yī)藥緊隨其后；其它CRO總占比則超過(guò)50%。全球范圍內(nèi)，排名前四位的Charles River、LabCorp、藥明康德、昭衍新藥分別約占27.6%、17.9%、3.5%和2.8%的市場(chǎng)份額。

在發(fā)展過(guò)程中，各GLP機(jī)構(gòu)已形成自身的非臨床研究的特色和專(zhuān)長(zhǎng)，如藥明康德的國(guó)際化毒理評(píng)價(jià)服務(wù)能力，昭衍新藥的大分子藥物和海外實(shí)驗(yàn)室布局，華西海圻的生物分析和大分子藥物等，康龍化成的藥物合成工藝、穩(wěn)定性和質(zhì)量控制，以及賽賦醫(yī)藥專(zhuān)注于以CGT藥物為特色的先進(jìn)療法和創(chuàng)新藥物評(píng)價(jià)研究等，共同賦能?chē)?guó)內(nèi)外眾多創(chuàng)新藥物研發(fā)項(xiàng)目的成功推進(jìn)。

在政策利好、醫(yī)保調(diào)整、藥企研發(fā)支出增加等正面預(yù)期引導(dǎo)下，我國(guó)未來(lái)的創(chuàng)新藥市場(chǎng)前景廣闊。CGT、靶向蛋白降解嵌合體、共價(jià)藥物等新模式藥物，為創(chuàng)新藥研發(fā)提供新的可能性。創(chuàng)新藥企的國(guó)際化出海步伐也勢(shì)必愈來(lái)愈大，藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究將達(dá)到更高的標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)際化水平。

隨著2022年底FDA現(xiàn)代化法案2.0的出臺(tái)，基于人細(xì)胞、微生理系統(tǒng)和人工智能（AI）/機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）的非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)系統(tǒng)必將愈來(lái)愈多。借助基于毒性機(jī)制的調(diào)研毒理學(xué)安全評(píng)價(jià)模式和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)療，非臨床評(píng)價(jià)將能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物的臨床效果和安全性。

隨著這些創(chuàng)新藥物和先進(jìn)療法的研發(fā)蓬勃發(fā)展以及未來(lái)藥物毒理評(píng)價(jià)模式的改變，筆者相信，未來(lái)我國(guó)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)會(huì)起到越來(lái)越重要的作用。創(chuàng)新藥藥企、CRO和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)三方溝通、協(xié)作和互動(dòng)將愈加緊密，并共同促進(jìn)我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)和藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的快速發(fā)展。

（作者：中國(guó)毒理學(xué)會(huì)藥物毒理與安全性評(píng)價(jià)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、北京賽賦醫(yī)藥研究院有限公司首席科學(xué)家 王全軍）

(責(zé)任編輯：陸悅)