国产在线精品第一区二区,国产精品不卡一区二区,国产又粗又黄又爽的大片,国产兽交xvidseos视频,国产亚洲精品美女久久久

今年5—6月，《自然》《科學(xué)》等國際知名科研期刊發(fā)布多項(xiàng)藥品潛力靶點(diǎn)最新研究成果。這些靶點(diǎn)中，有的是既能調(diào)節(jié)干擾素表達(dá)、又能直接抑制病毒復(fù)制的抗病毒因子，有的為靶向E3泛素連接酶提供了全新思路，有的在阿爾茨海默?。ˋD）中起關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。這些潛力靶點(diǎn)涵蓋了腫瘤、免疫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、代謝、傳染病等多個疾病方向，具有潛在轉(zhuǎn)化價值。

1.靶點(diǎn)：PLA2G15

應(yīng)用：可作為神經(jīng)退行性疾病治療靶點(diǎn)的BMP水解酶

期刊/PMID：《自然》/40335701

溶酶體通過分解脂質(zhì)及其他生物分子維持細(xì)胞與機(jī)體穩(wěn)態(tài)，而雙（單?；视停┝姿狨ィ˙MP）是溶酶體內(nèi)囊泡主要的脂質(zhì)成分，能夠激活脂質(zhì)水解酶活性。BMP含量在神經(jīng)退行性疾病等多種人類疾病中存在異常，盡管近期研究發(fā)現(xiàn)了溶酶體內(nèi)的BMP合成酶，調(diào)控BMP代謝的水解酶卻一直未被發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體磷脂酶PLA2G15是BMP水解酶。研究人員還揭示了BMP溶酶體水解抗性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：其獨(dú)特的sn2、sn2′酯化位點(diǎn)與手性構(gòu)型需同時存在方能賦予水解抗性，任一單獨(dú)因素均不足以穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)。純化的PLA2G15可有效降解從細(xì)胞及組織溶酶體分離出來的BMP，也能水解帶有一級酯鍵的合成BMP對映異構(gòu)體，這對“BMP僅靠手性構(gòu)型即可抗水解”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)構(gòu)成挑戰(zhàn)。與此相反，S構(gòu)型的BMP在體外穩(wěn)定，需經(jīng)?；w移方可被溶酶體水解。和上述生化實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，功能實(shí)驗(yàn)顯示，PLA2G15缺失的細(xì)胞和組織會積累多種BMP亞型，該表型可通過補(bǔ)充野生型PLA2G15逆轉(zhuǎn)，補(bǔ)充催化失活突變體則無效。進(jìn)一步研究表明，靶向PLA2G15可減少尼曼-皮克病C1型患者成纖維細(xì)胞中的膽固醇積聚，并顯著改善尼曼-皮克病C1型小鼠模型的病理表現(xiàn)，延長其壽命。該研究揭示了BMP在溶酶體中維持穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)規(guī)律，并確定PLA2G15為關(guān)鍵的BMP水解酶，為神經(jīng)退行性疾病提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

2.靶點(diǎn)：SMURF1

應(yīng)用：靶向E3泛素連接酶的新思路

期刊/PMID：《細(xì)胞》/40179885

由于在調(diào)控蛋白降解中具有關(guān)鍵作用，E3泛素連接酶是備受關(guān)注的藥物靶點(diǎn)。然而，因缺乏可識別的活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)，通過傳統(tǒng)的計(jì)算篩選方法尋找E3泛素連接酶抑制劑極具挑戰(zhàn)。在這項(xiàng)研究里，研究人員通過大規(guī)模、無偏倚的生化篩選，發(fā)現(xiàn)了一類可結(jié)合于遠(yuǎn)離催化半胱氨酸的隱匿腔體的抑制劑，該腔體位于HECT型E3泛素連接酶——SMURF1的E6相關(guān)蛋白C端同源結(jié)構(gòu)域內(nèi)。通過結(jié)構(gòu)和生化分析及構(gòu)建“逃逸”突變體，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些抑制劑通過延伸一段α螺旋跨越保守的甘氨酸鉸鏈限制了SMURF1的關(guān)鍵催化過程。肺動脈高壓（PAH）患者的SMURF1水平升高，該疾病由BMPR2突變引起。抑制SMURF1可防止BMPR2泛素化，恢復(fù)BMP信號傳導(dǎo)，恢復(fù)肺血管細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，并在PAH的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ屠锬孓D(zhuǎn)病理狀態(tài)?；趯υ摍C(jī)制的深入理解，研究人員進(jìn)一步運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)驅(qū)動的計(jì)算篩選，識別出HECT家族原型E3泛素連接酶E6AP的抑制劑，并在體外驗(yàn)證其依賴甘氨酸鉸鏈的變構(gòu)抑制作用。該研究揭示了通過靶向甘氨酸鉸鏈控制E3泛素連接酶功能的全新機(jī)制，為HECT型及其他具有類似構(gòu)象轉(zhuǎn)換元件的蛋白提供了新的可成藥靶點(diǎn)空間。

3.靶點(diǎn)：PILRα

應(yīng)用：新的可成藥免疫檢查點(diǎn)蛋白

期刊/PMID：Nature Cancer/40312493

以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療能顯著改善腫瘤患者的預(yù)后，然而這些藥物的總緩解率仍低于30%，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的免疫檢查點(diǎn)以進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。這項(xiàng)研究通過高通量篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PILRα是一種新的免疫抑制分子。在機(jī)制上，PILRα通過與T細(xì)胞表面抗原CD99結(jié)合，下調(diào)ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT等關(guān)鍵信號通路，抑制T細(xì)胞的激活、增殖及效應(yīng)功能。PILRα胞外結(jié)構(gòu)中的一段富含O-糖基化的絲氨酸和蘇氨酸殘基的“stalk”區(qū)域，是和CD99結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。靶向該區(qū)域的PILRα抗體可有效干擾PILRα–CD99相互作用，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)并抑制腫瘤生長。PILRα抗體在與PD-1抗體聯(lián)合使用時也顯示出協(xié)同作用。值得注意的是，多種人類癌癥中PILRα的表達(dá)水平升高，且它的高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。該研究揭示了一種新的可成藥免疫檢查點(diǎn)PILRα，在腫瘤免疫治療中具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

4.靶點(diǎn)：PPP1R3B

應(yīng)用：調(diào)控肝臟能量儲存形式的關(guān)鍵因子

期刊/PMID：Science Advances/40378221

PPP1R3B是調(diào)控肝臟糖原合成和維持血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子。盡管影響PPP1R3B基因表達(dá)的遺傳變異已被發(fā)現(xiàn)與多種代謝特征和肝臟相關(guān)疾病有關(guān)，但它們的具體作用機(jī)制仍未被闡明。這項(xiàng)研究通過在小鼠及細(xì)胞模型中操控PPP1R3B基因表達(dá)，系統(tǒng)評估了其上調(diào)與缺失所帶來的代謝效應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是上調(diào)還是缺失PPP1R3B基因，都會擾亂肝臟代謝平衡并引發(fā)肝損傷。其中，PPP1R3B基因的過度表達(dá)導(dǎo)致肝糖原儲存增加，而缺失則引起肝臟脂質(zhì)堆積顯著升高。該發(fā)現(xiàn)在人類遺傳數(shù)據(jù)中亦得到印證：增強(qiáng)PPP1R3B基因表達(dá)的變異與較低的肝脂含量和血漿脂質(zhì)水平相關(guān)，而潛在的功能缺失型變異則表現(xiàn)出肝脂增加和血脂升高的趨勢。該研究表明，PPP1R3B是調(diào)控肝臟能量儲存形式的關(guān)鍵因子，在決定能量以糖原還是甘油三酯形式儲存方面發(fā)揮重要作用。

5.靶點(diǎn)：SKSR1

應(yīng)用：隱孢子蟲的關(guān)鍵毒力因子

期刊/PMID：Nature Communications/40394032

隱孢子蟲是引發(fā)嚴(yán)重腹瀉的重要病原體，不同隱孢子蟲分離株在感染力和毒力方面存在顯著差異，其背后的遺傳決定因素仍不清楚。這項(xiàng)研究采用經(jīng)典遺傳學(xué)方法，對兩株毒力不同的小隱孢子蟲分離株進(jìn)行雜交，并通過對子代全基因組測序數(shù)據(jù)作混合分組分析，從而鑒定與隱孢子蟲感染力及毒力相關(guān)的數(shù)量性狀位點(diǎn)（QTL）。在這項(xiàng)研究鑒定的3個QTL區(qū)域共涉及的23個基因中，有兩個基因在低毒力株中攜帶功能失去突變，包括編碼一種分泌蛋白變體的SKSR1基因。敲除SKSR1基因或表達(dá)其移碼突變版本，均導(dǎo)致高毒力株的致病性顯著降低。研究還發(fā)現(xiàn)，SKSR1在蟲體內(nèi)以小顆粒形式表達(dá)，并在隱孢子蟲入侵宿主過程中分泌至寄生蟲-宿主界面。該研究表明，SKSR1是隱孢子蟲的重要毒力因子，而主要由亞端粒區(qū)基因簇編碼的SKSR蛋白家族也可能在隱孢子蟲的致病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

6.靶點(diǎn)：SP140

應(yīng)用：具有雙重作用的抗病毒因子

期刊/PMID：《自然》/40500448

I型干擾素對抗病毒免疫至關(guān)重要，其表達(dá)也受到嚴(yán)格調(diào)控。過往研究顯示，進(jìn)化中保守的轉(zhuǎn)錄抑制因子SP140可以抑制干擾素β（Ifnb1）的表達(dá)，但機(jī)制尚不清楚。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SP140不是直接抑制Ifnb1基因的啟動子活性來發(fā)揮抑制作用，而是通過調(diào)控Ifnb1基因的mRNA穩(wěn)定性來間接抑制其表達(dá)。具體而言，SP140抑制一個此前未被研究的調(diào)控因子RESIST。后者通過對抗TTP（tristetraprolin）家族RNA結(jié)合蛋白和CCR4–NOT去腺苷酸酶復(fù)合物介導(dǎo)的Ifnb1 mRNA降解，從而促進(jìn)Ifnb1 mRNA的穩(wěn)定性。SP140位于對抑制DNA病毒基因表達(dá)有重要作用的細(xì)胞核內(nèi)的“核小體”點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)中。研究人員發(fā)現(xiàn)，SP140可以抑制γ皰疹病毒MHV68的復(fù)制，而這種抗病毒作用并不依賴于對Ifnb1基因的調(diào)控功能。這意味著SP140在抗病毒防御中具有雙重功能，既能調(diào)節(jié)干擾素表達(dá)，又能直接抑制病毒復(fù)制。

7.靶點(diǎn)：GPR45

應(yīng)用：調(diào)節(jié)能量代謝的關(guān)鍵因子

期刊/PMID：《科學(xué)》/40472089

黑皮質(zhì)素系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能量穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮重要作用，其關(guān)鍵組成成分，如MC4R和ADCY3，位于神經(jīng)元的初級纖毛。盡管MC4R、ADCY3基因的突變及纖毛功能障礙均可導(dǎo)致肥胖，但黑皮質(zhì)素信號通路在纖毛中的具體機(jī)制仍不清楚。通過小鼠隨機(jī)種系突變篩選，研究人員鑒定出GPR45基因的兩個錯義突變通過促進(jìn)攝食導(dǎo)致肥胖。分子機(jī)制上，GPR45蛋白在下丘腦室旁核（PVH）中表達(dá)，定位于神經(jīng)元纖毛，募集Gαs蛋白，通過ADCY3上調(diào)纖毛內(nèi)cAMP水平。而GPR45在PVH神經(jīng)元中與MC4R共定位，能增加纖毛內(nèi)MC4R的激活。PVH區(qū)域或MC4R陽性神經(jīng)元中的GPR45缺失會導(dǎo)致肥胖，進(jìn)一步證實(shí)其重要性。該研究發(fā)現(xiàn)，GPR45是黑皮質(zhì)素纖毛信號通路中的關(guān)鍵調(diào)控因子，在MC4R與ADCY3間起橋梁作用。通過調(diào)節(jié)該局部信號通路，GPR45控制食物攝入，參與維持能量穩(wěn)態(tài)，這些發(fā)現(xiàn)為抗肥胖藥物的研發(fā)提供了新思路。

8.靶點(diǎn)：PHGDH

應(yīng)用：AD的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子

期刊/PMID：《細(xì)胞》/40273909

幾乎所有65歲及以上的老年人都存在AD的早期病理變化，然而他們大多沒有APP、PSEN或MAPT等已知的致病基因突變，也有相當(dāng)一部分人不攜帶APOE4的風(fēng)險基因型。這一現(xiàn)象引出了一個關(guān)鍵科學(xué)問題，即散發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）在一般人群中的發(fā)病機(jī)制究竟為何。盡管傳統(tǒng)上不認(rèn)為轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常是AD的核心特征，但近年研究表明，LOAD患者中存在顯著的表觀基因組改變。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LOAD生物標(biāo)志物磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）可以通過其非酶功能調(diào)節(jié)AD病理進(jìn)程，這在小鼠模型和人腦類器官中均能得到驗(yàn)證。在機(jī)制上，PHGDH在星形膠質(zhì)細(xì)胞中具有此前未知的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，能上調(diào)I KKα和HMGB1轉(zhuǎn)錄，從而抑制自噬功能并加速淀粉樣蛋白的病理積累。研究人員進(jìn)一步開發(fā)出一種可穿越血腦屏障的小分子抑制劑，特異性靶向PHGDH的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，發(fā)現(xiàn)該分子可顯著減少淀粉樣蛋白病理并改善AD相關(guān)的行為缺陷。該研究揭示了轉(zhuǎn)錄調(diào)控在LOAD發(fā)病機(jī)制中的重要性，并為治療LOAD提供了新靶點(diǎn)。

9.靶點(diǎn)：ADAMTS-5

應(yīng)用：杜氏肌營養(yǎng)不良癥的潛在靶點(diǎn)

期刊/PMID：Science Translational Medicine/40531968

杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者的肌肉中，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶和蛋白多糖，包括ADAMTS-5及其底物多功能蛋白聚糖（versican）和纖連蛋白（fibronectin）的表達(dá)水平升高。而ADAMTS-5的蛋白酶活性升高會產(chǎn)生具有促炎作用的matrikine，如versikine。這項(xiàng)研究提出假說，認(rèn)為使用靶向ADAMTS-5的小分子抑制劑GLPG1972，或許可以減輕肌肉病理損傷。在接受GLPG1972治療最長達(dá)52周的患者血清中，研究人員觀察到versikine水平顯著下降，證實(shí)該藥物有效抑制了ADAMTS-5。在C57.mdx小鼠模型中，GLPG1972單藥或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療藥物潑尼松，都顯著增強(qiáng)了小鼠的前肢握力與膈肌離體收縮力，且功能改善伴隨膈肌炎癥和纖維化的減輕。相比之下，單獨(dú)使用潑尼松雖減少了膈肌炎癥，但在握力、膈肌力量輸出和纖維化方面與對照組無顯著差異。D2.mdx小鼠模型中，GLPG1972也顯著提升了前肢握力與懸掛能力。此外，GLPG1972還增強(qiáng)了體內(nèi)腓腸前?。旒。┖碗x體條件下比目魚肌（慢?。┑氖湛s力。這些改善與炎癥減輕、肌膜損傷降低及纖連蛋白沉積減少密切相關(guān)。該研究表明，抑制ADAMTS-5有望同時取得抗炎與抗纖維化效果，改善骨骼肌的收縮功能。

10.靶點(diǎn)：TRMT6

應(yīng)用：癌細(xì)胞組蛋白翻譯過程中的檢查位點(diǎn)

期刊/PMID：Nature Cancer/40461825

轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）修飾已被證明是蛋白質(zhì)翻譯重編程的重要調(diào)控因子，但其在結(jié)直腸癌（CRC）中的作用尚不明確。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)tRNA的N1-甲基腺苷（m′A）甲基轉(zhuǎn)移酶TRMT6在人類結(jié)直腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，且它的高表達(dá)與不良預(yù)后顯著相關(guān)。研究人員使用多種小鼠模型確定了TRMT6在CRC中的致癌作用。在機(jī)制上，TRMT6通過維持其與TRMT61A蛋白形成的復(fù)合物穩(wěn)定性，提高tRNA的m′A修飾水平。在CRC細(xì)胞中靶向抑制TRMT6介導(dǎo)的tRNA m′A修飾，可導(dǎo)致tRNA-Lys-TTT-1-1不穩(wěn)定，并以密碼子偏倚的方式抑制組蛋白mRNA的翻譯，從而限制組蛋白合成并阻礙細(xì)胞周期進(jìn)程。該研究顯示，TRMT6在CRC細(xì)胞的組蛋白加速合成中起到翻譯檢查位點(diǎn)的作用，是潛在的治療靶點(diǎn)。

（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)供稿）

(責(zé)任編輯：劉思慧)