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　　據(jù)《CA: A Cancer Journal for Clinicians》（《臨床醫(yī)師癌癥雜志》）發(fā)布的全球癌癥報告顯示，2018年，全球新增癌癥病例大約1810萬人，并有960萬人死于癌癥。其中肺癌是最常見的類型，占所有癌癥病例的11.6%，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的18.4%。
　　
　　根據(jù)世界衛(wèi)生組織對肺癌的組織病理學(xué)分類，肺癌可分為腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌等亞型。由于除了小細(xì)胞肺癌以外的其他亞型在治療方法等特點上存在共性，所以統(tǒng)稱為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），NSCLC占肺癌的比例超過80%。
　　
　　大部分肺癌患者初次確診時已是晚期，很多患者即使早期被確診，在經(jīng)過手術(shù)、化療或放療后依然會復(fù)發(fā)，5年生存率僅有20%左右，該領(lǐng)域仍有很大的臨床需求。
　　
　　三種NSCLC治療藥物
　　
　　目前，NSCLC治療藥物主要分為小分子靶向藥物、腫瘤免疫藥物以及抗血管生成藥物三種。
　　
　　小分子靶向藥物　靶向藥物是根據(jù)驅(qū)動基因突變而設(shè)計的。研究發(fā)現(xiàn)，60%的肺腺癌及50%~80%的肺鱗癌中存在驅(qū)動基因突變。NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）推薦檢測的生物標(biāo)志物有EGFR突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF突變等。目前已上市治療NSCLC的小分子靶向藥物主要包括EGFR-TKI和ALK-TKI。
　　
　　EGFR是NSCLC最常見的驅(qū)動基因，在亞洲NSCLC患者中占比高達(dá)50%。目前EGFR-TKI藥物分為三代，第一代主要靶向Del19、L858R等常見突變，第二代在此基礎(chǔ)上增加了S7681I、L861Q、G719X等罕見突變，第三代則增加了T790M突變（已上市的EGFR-TKI藥物見表1）。
　　
　　由于專利到期和耐藥性等問題，第一代EGFR-TKI藥物銷售額普遍下滑；第二代藥物在藥效增強(qiáng)的同時副作用也更大，預(yù)計未來銷售額仍將緩慢小幅增長；第三代藥物療效顯著，奧希替尼已被美國FDA批準(zhǔn)用于一線治療NSCLC的EGFR突變患者，目前銷售額遠(yuǎn)超第一代藥物。
　　
　　在3%~7%的NSCLC患者中，ALK基因會與EML4基因融合，產(chǎn)生EML4-ALK融合致癌基因。EML4-ALK融合致癌基因也叫ALK基因重排，它可能導(dǎo)致自磷酸化，并誘導(dǎo)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促使細(xì)胞生長和增殖（已上市的ALK-TKI藥物見表2）。
　　
　　第一代ALK-TKI藥物可能因繼發(fā)性突變或治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)耐藥；第二代藥物阿來替尼一枝獨秀，已獲批用于ALK+ NSCLC（ALK陽性非小細(xì)胞肺癌）的一線治療，銷售額漲勢強(qiáng)勁；第三代藥物L(fēng)orlatinib能夠穿過血腦屏障，抑制一代和二代藥物治療后的耐藥突變，療效有望超越阿來替尼。
　　
　　腫瘤免疫藥物　肺癌是PD-(L)1抑制劑重要適應(yīng)證之一，目前已上市多個腫瘤免疫藥物（見表3）。Opdivo在NSCLC適應(yīng)證方面比Keytruda早獲批7個月，但Keytruda率先取得NSCLC的一線用藥資格，使其市場份額超越Opdivo。Imfinzi憑借不可切除、化療后未進(jìn)展三期NSCLC的適應(yīng)證獲批，極大推動了其在全球市場的業(yè)績。Tecentriq已在美國獲批，成為非鱗狀NSCLC一線治療藥物，并于今年2月在我國申請上市。
　　
　　抗血管生成藥物　抗血管生成藥物可分為兩類：以VEGF或VEGFR為靶點的單抗和以VEGFR為靶點的小分子酪氨酸酶抑制劑。目前已上市的抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、Ramucirumab、安羅替尼。
　　
　　正在探索的新療法
　　
　　盡管針對NSCLC的治療已取得巨大進(jìn)步，但NSCLC患者仍需要更多的治療選擇，研究人員也從未停止探索。
　　
　　比如，人們通過疫苗來對抗癌癥的嘗試已進(jìn)行了數(shù)十年，但大多數(shù)疫苗都未能表現(xiàn)出對實體瘤有明確療效。但隨著對腫瘤生物學(xué)、免疫系統(tǒng)、患者的免疫表型和腫瘤微環(huán)境的深入研究，以及新技術(shù)和藥理學(xué)的發(fā)展，人們又重新思考使用疫苗治療NSCLC。大多數(shù)新疫苗已被證明對人類安全且耐受性良好，但響應(yīng)率、OS（總生存期）和PFS（無進(jìn)展生存期）較低。預(yù)測性和反映應(yīng)答水平的生物標(biāo)志物有助于更精準(zhǔn)地選擇目標(biāo)NSCLC人群，使他們受益于特定的疫苗產(chǎn)品。目前，新的組合療法正在試驗中，比如疫苗與化療組合、疫苗與免疫檢查點抑制劑組合，以及三者的聯(lián)合療法。
　　
　　此外，已公開發(fā)表的文章表明，miRNA與NSCLC的治療之間存在相關(guān)性，但所涉及的詳細(xì)機(jī)制尚未闡明。初步研究證明，miRNA可能作為診斷或預(yù)后的生物標(biāo)志物，并成為治療NSCLC的新靶點。
　　
　　我國30%~40%的NSCLC患者攜帶驅(qū)動基因突變，對于這類患者可以使用靶向藥物治療。但有些驅(qū)動基因突變率較低，且某些常見基因突變也存在罕見突變亞型，所以，目前小分子靶向藥物的開發(fā)也更多考慮到罕見驅(qū)動基因突變以及罕見突變亞型。對于驅(qū)動基因突變陰性，以及對小分子靶向藥耐藥后沒有其他靶向藥物選擇的患者，腫瘤免疫療法的面世為其帶來了福音。預(yù)計免疫檢查點抑制劑或?qū)⒄紦?jù)NSCLC藥物市場的大部分份額。
　　
　　據(jù)了解，目前NSCLC治療主要有三個特點和趨勢：一是生物標(biāo)志物的識別比預(yù)想要復(fù)雜，但可以寄希望于新一代的基因工具來篩選NSCLC患者；二是單一的生物標(biāo)志物對療效的預(yù)測能力有限，需要考慮多模式生物標(biāo)志物組合，如TMB、PD-L1和基于血液的檢測；三是單藥治療有效率較低，組合療法將成為未來NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，如免疫與免疫、免疫與化療及免疫與抗血管生成藥物的聯(lián)用。但由于當(dāng)前技術(shù)能力所限，還無法準(zhǔn)確預(yù)測哪種組合更有效，這也是近來各專注于PD-(L)1研發(fā)的藥企積極尋求合作的原因。希望盡快提升組合療法的技術(shù)水平，使之惠及更多NSCLC患者。（凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)供稿）

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