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　　作為國家藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管科學(xué)行動計劃的一部分，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。海南省人民政府關(guān)于印發(fā)海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進口醫(yī)療器械管理暫行規(guī)定的通知，隨后發(fā)布《海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進口醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)收集初步方案》，在海南省博鰲樂城先行區(qū)，通過系統(tǒng)收集患者使用國外已上市創(chuàng)新藥械的臨床數(shù)據(jù)，并通過研究形成真實世界證據(jù)用于臨床評價和注冊，是我國監(jiān)管科學(xué)的重要發(fā)展和創(chuàng)新。2020年3月，美國艾爾建公司“青光眼引流管”成為我國首個使用了境內(nèi)真實世界數(shù)據(jù)并成功獲批上市的醫(yī)療器械。在真實世界證據(jù)日益受到關(guān)注，申請人和研究機構(gòu)紛紛開展真實世界證據(jù)研究的同時，有必要對真實世界證據(jù)應(yīng)用于監(jiān)管決策的底層邏輯透徹理解，了解真實世界證據(jù)應(yīng)用于監(jiān)管決策的風(fēng)險，從監(jiān)管角度進行考量，以規(guī)范真實世界證據(jù)的應(yīng)用。

　　RWD與RWE應(yīng)用于監(jiān)管決策的障礙

　　真實世界數(shù)據(jù)（RWD）早已存在，但并非所有的RWD都能產(chǎn)生監(jiān)管機構(gòu)可用的真實世界證據(jù)（RWE），監(jiān)管機構(gòu)可用的證據(jù)必須是符合監(jiān)管機構(gòu)決策標(biāo)準(zhǔn)的從可靠的數(shù)據(jù)來源，經(jīng)過預(yù)先設(shè)計的研究方法獲取的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化而來。

　　在采用RWE進行監(jiān)管決策時，首先要評估RWD在監(jiān)管決策中的適用性，RWD必須以保證一定可靠性的方式進行獲取和儲存。RWE的證據(jù)強度取決于臨床研究方法學(xué)、數(shù)據(jù)可靠性，即數(shù)據(jù)累積和數(shù)據(jù)質(zhì)量控制以及底層數(shù)據(jù)的相關(guān)性。

　　障礙一：我國的RWD數(shù)據(jù)來源阻礙RWE應(yīng)用

　　在目前發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則中，真實世界數(shù)據(jù)的常見來源包括但不限于：（1）衛(wèi)生信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）：類似于電子健康檔案（EHR）。（2）醫(yī)保系統(tǒng)；（3）疾病登記系統(tǒng)；（4）國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點聯(lián)盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）；（5）自然人群隊列和專病隊列數(shù)據(jù)庫；（6）組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫；（7）死亡登記數(shù)據(jù)庫；（8）患者報告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；（9）來自移動設(shè)備端的數(shù)據(jù)：應(yīng)用醫(yī)用移動設(shè)備，如可穿戴設(shè)備，檢測受試者獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)；（10）其他特殊數(shù)據(jù)源等。

　　這些來源與美國等其他國家的法規(guī)和指南中列舉的數(shù)據(jù)來源基本一致，但是，這些來源中很多在美國可用并適用，在中國不可用、不適用，原因是我國目前還缺乏RWD數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。例如，EHR，在美國法律認(rèn)可RWE證據(jù)來源的十年多以前，就開始了相關(guān)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)。早在2004年，時任美國總統(tǒng)布什發(fā)布行政命令，領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)并在全國范圍內(nèi)實施可互操作的衛(wèi)生信息技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施，以提高衛(wèi)生保健的質(zhì)量和效率，提出成立國家衛(wèi)生信息技術(shù)協(xié)調(diào)辦公室（ONC），并設(shè)定了到2014年為大多數(shù)美國人建立電子健康記錄（electronic health records，EHRs）的目標(biāo)。從醫(yī)保系統(tǒng)來看，在我國，醫(yī)保數(shù)據(jù)與藥監(jiān)分屬不同的機構(gòu)管理，目前醫(yī)保數(shù)據(jù)僅限于醫(yī)保機構(gòu)內(nèi)部使用，沒有共享，尚無供監(jiān)管機構(gòu)利用的可能性。而所謂患者報告結(jié)局則依賴相關(guān)測量量表，在美國經(jīng)過FDA工具資格認(rèn)定認(rèn)可后方可用于臨床數(shù)據(jù)獲取，但在我國尚沒有官方認(rèn)可的量表?？纱┐髟O(shè)備似乎比較普遍，但其背后的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)各異，數(shù)據(jù)格式不統(tǒng)一，數(shù)據(jù)來源不具有共享基礎(chǔ)。

　　障礙二：缺乏統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

　　目前，相關(guān)指導(dǎo)原則中也提到數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)問題，但標(biāo)準(zhǔn)是什么仍比較模糊，沒有全國統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。實際上，前面數(shù)據(jù)來源的不可用，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的缺失，使得指導(dǎo)原則規(guī)定的“統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)使遞交的資料具有可預(yù)測性和一致性，并能與其它數(shù)據(jù)庫之間共享信息。遞交的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)劃、數(shù)據(jù)的采集和編碼及儲存、分析數(shù)據(jù)的格式、數(shù)據(jù)的核查和可溯源性、電子遞交的格式等方面有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)”很難實現(xiàn)。

　　美國FDA在數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)方面的起步較早，從2003年就開始建立監(jiān)管數(shù)據(jù)提交指南，2013年2月12日，F(xiàn)DA發(fā)布CBER-CDER數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)戰(zhàn)略初始1.0版，現(xiàn)已經(jīng)更新至4.0版本。FDA與其他監(jiān)管機構(gòu)、其他聯(lián)邦機構(gòu)、臨床數(shù)據(jù)交換聯(lián)盟、關(guān)鍵路徑研究所、HL7衛(wèi)生信息交換標(biāo)準(zhǔn)（HL7）、ICH、國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）、WHO等一起，理解、參與和協(xié)作，共同構(gòu)建數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，開發(fā)新的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，并更新現(xiàn)有的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。

　　數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)直接決定數(shù)據(jù)來源的可靠性，如果沒有統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)元素和傳輸格式各異，不能共享，不能復(fù)現(xiàn)，監(jiān)管機構(gòu)將不可能利用這樣的RWE進行監(jiān)管決策。

　　RWD與RWE支持監(jiān)管決策并非具有普適性

　　目前，從監(jiān)管機構(gòu)角度講，沒有為任何一種類型的RWD可以作為通用的RWE來源支持監(jiān)管決策。數(shù)據(jù)獲取應(yīng)當(dāng)從解決特定的監(jiān)管問題出發(fā)，從其適用性角度選擇，逐一判斷，不可泛泛。

　　不可否認(rèn)隨機對照試驗仍然是藥品和器械監(jiān)管證據(jù)的金標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)情況下，RWE僅僅是補充來源，不是替代來源。從國際經(jīng)驗看，RWE用于藥品和器械安全性監(jiān)管決策的共識已經(jīng)達成，但在有效性決策方面監(jiān)管機構(gòu)仍然采取謹(jǐn)慎態(tài)度，一般僅用于尚未滿足治療需求的領(lǐng)域。

　　RWD生成有關(guān)安全性的證據(jù)

　　RWD用于安全性證據(jù)生成存在明確的底層研究邏輯基礎(chǔ)，即監(jiān)測大樣本使用群體的特定不良反應(yīng)的真實使用的發(fā)生率。FDA使用RWE在監(jiān)測和評估已上市藥品的安全性方面已經(jīng)有很長時間的歷史。FDA早在2008年5月就啟動了“前哨行動”項目，旨在通過利用現(xiàn)有的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)系統(tǒng)，例如，電子健康病歷系統(tǒng)、保險報銷數(shù)據(jù)庫、患者登記系統(tǒng)，幫助FDA進行上市后醫(yī)療產(chǎn)品的主動監(jiān)測，以補充現(xiàn)有監(jiān)測體系的不足。FDA進行藥物流行病學(xué)調(diào)查研究的主要來源是前哨系統(tǒng)中的電子健康數(shù)據(jù)。截至2018年8月，前哨系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)中包括18個數(shù)據(jù)合作伙伴和合作機構(gòu)，涵蓋超過1億人的數(shù)據(jù)。CDER和CBER還與醫(yī)療保險與醫(yī)療救助服務(wù)中心（CMS）等共同開展藥物流行病學(xué)研究。2017年9月，CBER創(chuàng)建了生物制品有效性及安全性（BEST）擴展前哨系統(tǒng)，增加了許多新的數(shù)據(jù)源，包括EHR和醫(yī)保報銷數(shù)據(jù)、新的分析工具和新的合作機構(gòu)，以提高進行前哨行動和生成其他證據(jù)的能力。

　　理論上講，在我國RWD用于安全性決策證據(jù)生成也可行，但是，實施層面的障礙仍然是數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，我國的醫(yī)療機構(gòu)哨點系統(tǒng)需要在系統(tǒng)功能、數(shù)據(jù)抓取方式、數(shù)據(jù)共享性等方面進行全面改進。

　　RWE支持有效性監(jiān)管決策

　　總體來講，F(xiàn)DA應(yīng)用RWE來支持有效性監(jiān)管決策的案例非常有限，也表明FDA對此類證據(jù)的謹(jǐn)慎態(tài)度。目前，F(xiàn)DA在腫瘤和罕見病方面已有少量案例證明FDA已經(jīng)接受應(yīng)用 RWE支持藥品批準(zhǔn)。從美國的情況看，RWE支持有效性決策主要限定在尚未滿足治療需求的疾病領(lǐng)域。在FDA基于單臂干預(yù)性臨床試驗批準(zhǔn)藥品時，通常是在設(shè)置平行對照組不符合倫理或者不可行的情況下的替代措施，并且FDA基于初步獲得的數(shù)據(jù)預(yù)測療效較樂觀時才會做出監(jiān)管決策。一般來說，申請人需要提交RWE適合于監(jiān)管決策的支持性數(shù)據(jù)，包括圖表回顧、擴展性使用（同情用藥）和其他實踐環(huán)境歷史性的用藥響應(yīng)率數(shù)據(jù)。

　　醫(yī)療器械監(jiān)管決策中的應(yīng)用

　　FDA在RWD和RWE方面的大部分經(jīng)驗來自于醫(yī)療器械的監(jiān)管。醫(yī)療器械的特性使得隨機對照試驗的實施具有挑戰(zhàn)性。由于醫(yī)療器械設(shè)計的迭代和快速變化，需要考慮操作者在臨床結(jié)局方面的專業(yè)知識，以及在實施盲法和使用安慰劑方面的挑戰(zhàn)，RWD的來源更加豐富。醫(yī)療器械的RWD在醫(yī)療機構(gòu)或日常生活活動中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，觀察性研究或隨機研究設(shè)計增加了產(chǎn)生強大RWE的可能性。2012年9月，F(xiàn)DA發(fā)布了一份《強化國家醫(yī)療器械上市后監(jiān)測系統(tǒng)》的報告，建議建立“國家醫(yī)療器械監(jiān)測系統(tǒng)”（MDS）用于改進和解決用于監(jiān)測醫(yī)療器械安全性和有效性系統(tǒng)的局限性，這是一個用于收集和分析RWD或收集常規(guī)臨床實踐和患者體驗數(shù)據(jù)的國家基礎(chǔ)設(shè)施。國家醫(yī)療器械監(jiān)測系統(tǒng)的目的是更加實時地識別潛在的安全性信號、更好地理解市場上醫(yī)療器械的風(fēng)險-獲益情況，并促進新醫(yī)療器械申請或現(xiàn)有醫(yī)療器械的新用途許可和批準(zhǔn)。

　　2014年，F(xiàn)DA的國家醫(yī)療器械監(jiān)測系統(tǒng)在MDS的基礎(chǔ)上取得了巨大的進步。FDA已為高風(fēng)險醫(yī)療器械實施“醫(yī)療器械唯一標(biāo)識”（UDI）準(zhǔn)則，并積極促進UDI納入電子健康信息記錄中，如EHRs，醫(yī)療器械登記系統(tǒng)，以了解醫(yī)療器械的風(fēng)險-獲益情況。此外，F(xiàn)DA繼續(xù)在美國國內(nèi)和國際利益相關(guān)方合作建立醫(yī)療器械登記系統(tǒng)，并建立醫(yī)療器械登記工作組，實施《醫(yī)療器械流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)》（MDEpiNet）計劃，建立了醫(yī)療器械RWD堅實的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施，用于提高FDA全面掌握醫(yī)療器械上市后的安全性和有效性的能力。2015年至2016年期間內(nèi)，醫(yī)療器械批準(zhǔn)決策中，RWE的使用率提高了193％，多數(shù)情況下是利用完善的登記數(shù)據(jù)，例如國家心血管數(shù)據(jù)登記平臺數(shù)據(jù)來源獲得RWE。

　　FDA已采取重要措施促進RWD用于醫(yī)療器械，包括由FDA提供資助實施的醫(yī)療器械創(chuàng)新聯(lián)盟（MDIC）倡議，實施NEST，旨在實現(xiàn)應(yīng)用可訪問的RWD更多有效地識別安全性問題；使用RWE支持醫(yī)療器械的監(jiān)管決策。NEST與醫(yī)療服務(wù)提供方、健康支付方和專業(yè)登記監(jiān)管機構(gòu)建立了正式的合作伙伴關(guān)系，從電子健康記錄、報銷、藥房和其他來源（包括監(jiān)管機構(gòu)）收集、管理和分析RWD。NEST網(wǎng)絡(luò)的合作者包括遍布美國的195家醫(yī)院和3942家門診診所，獲得的數(shù)據(jù)被組織成若干標(biāo)準(zhǔn)化的通用數(shù)據(jù)模型。通過FDA的額外資金支持，在衛(wèi)生系統(tǒng)中利用RWD加強醫(yī)療器械主動監(jiān)測將成為2019年NEST關(guān)注的一個重點領(lǐng)域。NEST的主動監(jiān)測工作將側(cè)重于NEST數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)中部署主動監(jiān)測工具的可行性，解決方法學(xué)問題，并探索主動監(jiān)測的可擴展性以涵蓋更多器械。

　　醫(yī)療器械RWD同樣存在質(zhì)量問題，例如缺乏數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，反映患者隨時間變化的全面和縱向護理數(shù)據(jù)的可用性，數(shù)據(jù)的內(nèi)部有效性，以及保護患者隱私和安全的政策適當(dāng)性。在方法學(xué)方面也存在挑戰(zhàn)，包括圍繞各種不同來源數(shù)據(jù)的匯總和分析問題。NEST建立了數(shù)據(jù)質(zhì)量和方法學(xué)專家委員會，納入行業(yè)內(nèi)、學(xué)術(shù)界和政府的代表，建立組織網(wǎng)絡(luò)，支持越來越多的高質(zhì)量RWE研究。

　　RWE證據(jù)來源的研究類型

　　很多人認(rèn)為所謂的“真實世界”應(yīng)與干預(yù)性和隨機化概念區(qū)分開。FDA于2016年12月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表文章，糾正這一錯誤觀念，文章指出，RWE與其他證據(jù)的本質(zhì)區(qū)別在于數(shù)據(jù)的獲取環(huán)境不同，而非研究方法和試驗設(shè)計，即真實世界研究（RWS）覆蓋更多具有代表性的受試人群，數(shù)據(jù)來源于醫(yī)療機構(gòu)、家庭和社區(qū)，而非獨立于常規(guī)臨床實踐的臨床試驗研究機構(gòu)。

　　因此，真實世界研究不僅可以是觀察性研究，還可以是干預(yù)性研究，甚至是采用類似RCT設(shè)計的隨機對照研究。但對真實世界證據(jù)的討論必須建立在對所使用方法清晰理解的前提下，以便將已開發(fā)的和經(jīng)過驗證的最佳方法與最適合的研究情景相結(jié)合。

　　在實際診療環(huán)境中開展隨機對照試驗

　　在實際診療環(huán)境中開展隨機對照試驗，采用實用性的設(shè)計要素，從臨床實踐中獲取結(jié)果數(shù)據(jù)。在實際診療環(huán)境中開展隨機對照試驗時使用RWD設(shè)計元素可能有助于結(jié)果和嚴(yán)重不良反應(yīng)事件數(shù)據(jù)的收集。這些試驗具有某些共性特征，如在患者診斷變異性較低的情況下， RWD來源可以很好地捕捉到結(jié)果數(shù)據(jù)。

　　RWD生成RWE的觀察性研究

　　觀察性研究已用于支持藥品安全性監(jiān)管決策。然而，如果不采用隨機方式，僅僅基于醫(yī)生判斷進行治療組分配，將對建立因果推斷構(gòu)成挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA認(rèn)為，應(yīng)用觀察性研究生成RWE必須首先解決支持有效性評價的因果推斷可接受性問題，隨機化方法往往被用來防止干預(yù)分配的主觀性偏差。

　　雖然觀察研究可能提供可信的證據(jù)，但與觀察性研究相比，從隨機對照試驗中獲得藥物效果證據(jù)是更有力的科學(xué)判斷。觀察性研究能否提供可靠證據(jù)尚存異議。FDA意識到近期努力方向是使用嚴(yán)格的設(shè)計和統(tǒng)計方法，通過觀察研究復(fù)制隨機試驗結(jié)果，并得出可能增加在觀察研究設(shè)計中使用RWD獲得有效研究結(jié)果的機會的一般規(guī)則。

　　作為RWE計劃的一部分，F(xiàn)DA將評估觀察性研究在證明藥物有效性方面的潛在作用。FDA在使用更嚴(yán)格設(shè)計的觀察性研究復(fù)制隨機對照試驗結(jié)果方面的努力，可能會為監(jiān)管決策提供使用這些設(shè)計的機會，并增加對其局限性的深入理解。

　　RWD與RWE在監(jiān)管決策中應(yīng)用的未來考量

　　首先，我國急需建立監(jiān)管決策應(yīng)用RWD的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，提高RWD和RWE的可用性，RWE應(yīng)用必須標(biāo)準(zhǔn)先行。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)解決的是數(shù)據(jù)能否互通、共享、可復(fù)現(xiàn)的問題，如果各自為戰(zhàn)，各建各的數(shù)據(jù)庫，條塊分割、數(shù)據(jù)孤島，從RWD形成的RWE對監(jiān)管機構(gòu)的決策支持就無法實現(xiàn)。當(dāng)務(wù)之急是建立我國的RWD數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，用標(biāo)準(zhǔn)引領(lǐng)RWE應(yīng)用。

　　其次，構(gòu)建適用于我國的RWD來源。前文已經(jīng)分析，美國的RWD來源基于各種各樣的原因在我國的藥品監(jiān)管中不可用。如果說，沒有數(shù)據(jù)獲取通路，RWE將是一句空話。RWD來源的背后是官方牽頭建立的數(shù)據(jù)協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，是現(xiàn)代化的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，這方面我國還需要頂層設(shè)計和規(guī)劃，不能采取讓企業(yè)自建，各自自由發(fā)展的路徑，我國現(xiàn)階段必須規(guī)劃建設(shè)現(xiàn)代化的哨點系統(tǒng)，以及類似NEST的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)平臺。

　　最后，要對RWE的使用采取謹(jǐn)慎樂觀態(tài)度，不夸大RWD和RWE的作用，在沒有數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)的情況下，任何RWD的可用性都是需要逐案審查的，否則，盲目采用RWE用于藥品器械審評決策可能帶來后續(xù)的監(jiān)管風(fēng)險。RWE應(yīng)用于安全性決策和醫(yī)療器械監(jiān)管決策的風(fēng)險相對較小，但RWE應(yīng)用于有效性監(jiān)管決策應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，特別應(yīng)當(dāng)注意RWE設(shè)計的底層邏輯，研究方法設(shè)計，數(shù)據(jù)可靠性和相關(guān)性，首先在尚未滿足治療需求的、傳統(tǒng)RCT不符合倫理的情況下優(yōu)先探索，不要使RWE的使用泛化。（作者：沈陽藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院常務(wù)副院長 楊悅）

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