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　　隨著新技術(shù)、新靶點(diǎn)的不斷涌現(xiàn)，小分子藥物的開發(fā)持續(xù)拓展行業(yè)的發(fā)展空間。小分子藥物相對(duì)于大分子藥物在體積、研發(fā)成本上都有著更大的優(yōu)勢(shì)。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，在新藥整體研發(fā)過程中至關(guān)重要，高質(zhì)量的活性先導(dǎo)化合物能夠大大縮短藥物探索的時(shí)間，提高成藥可能性。

　　隨著技術(shù)要求的不斷提升，在傳統(tǒng)新藥篩選技術(shù)的基礎(chǔ)上，一些新的藥物篩選平臺(tái)應(yīng)運(yùn)而生。新型藥物篩選技術(shù)的演進(jìn)，一方面有助于拓寬小分子藥物的市場(chǎng)潛力，進(jìn)一步拓展市場(chǎng)空間，另一方面豐富技術(shù)手段，賦能CRO企業(yè)，為中長期發(fā)展打造新的增長點(diǎn)。

　　本站將介紹五種新型藥物篩選研發(fā)平臺(tái)：DELT、PROTAC、FBDD、SBDD、CADD。

新型藥物篩選研發(fā)平臺(tái)——DELT

　　DELT，即DNA編碼化合物庫，是美國Sydney Brenner和Richard Lerner于1992年提出并申請(qǐng)發(fā)明專利的一項(xiàng)新技術(shù)。該技術(shù)的原理是將一個(gè)化合物與一段獨(dú)特序列的DNA在分子水平連接，進(jìn)行DNA編碼，類似于為每一個(gè)分子打上“條形碼”；在篩選完成后，通過高通量測(cè)序儀對(duì)篩選出的小分子連接的DNA序列進(jìn)行識(shí)別，實(shí)現(xiàn)“掃條形碼，找化合物”，確定編碼對(duì)應(yīng)的化合物分子，從而解決如用組合化學(xué)產(chǎn)生的巨型化合物庫無法用于篩選的問題。

　　DNA編碼化合物庫的構(gòu)建策略主要有：DNA記錄合成法、DNA模板法，除此之外還有DNA routing合成法、ESAC合成法等。

DELT技術(shù)平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)

　　庫容量巨大、合成效率高、分子多樣性好。在幾十個(gè)微升體積的試管中即可包含上千萬甚至上億種不同的化合物。

　　縮短時(shí)間、提升效率、節(jié)約成本。DEL技術(shù)并非傳統(tǒng)的一對(duì)一篩選，是將靶蛋白和整個(gè)編碼化合物庫同時(shí)進(jìn)行篩選，減少了篩選時(shí)間和費(fèi)用，且篩選生物靶標(biāo)用量極少，大大節(jié)省靶標(biāo)準(zhǔn)備的時(shí)間和成本，提高了篩選效率。

　　可以篩選某些不穩(wěn)定或只能微量獲取的蛋白靶標(biāo)。這些蛋白在傳統(tǒng)的高通量篩選上具有很大的局限，應(yīng)用DEL技術(shù)可極大地拓展篩選效果和提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)概率。

DELT技術(shù)平臺(tái)的風(fēng)險(xiǎn)

　　DEL技術(shù)并非目前主流篩選技術(shù)，其商業(yè)化存在不確定性的風(fēng)險(xiǎn)。DEL 技術(shù)整體發(fā)展時(shí)間較短，在藥物工業(yè)規(guī)?；瘧?yīng)用的時(shí)間不到十年，同時(shí)，DEL技術(shù)目前在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的篩選方法中應(yīng)用程度及市場(chǎng)占有率仍較低。目前其他篩選方法均有藥物成功上市的案例，而 DEL 技術(shù)篩選獲得的藥物目前最快進(jìn)度為臨床Ⅱ期，尚沒有藥物成功上市的案例，未來一段時(shí)間內(nèi)該技術(shù)是否能夠規(guī)模化和商業(yè)化存在不確定性的風(fēng)險(xiǎn)。

　　DEL 技術(shù)尚未完全成熟，存在技術(shù)局限性的風(fēng)險(xiǎn)。DNA 編碼標(biāo)簽帶來的合成方法限制：核酸的水溶性決定了 DEL 反應(yīng)須在水中或者含有一定比例的水溶劑中進(jìn)行，且為了保護(hù)編碼 DNA 結(jié)構(gòu)信息的完整性，反應(yīng)條件要足夠溫和，并非所有的經(jīng)典有機(jī)化學(xué)反應(yīng)都適用于 DEL 的化合物合成。能夠應(yīng)用于 DEL 的化學(xué)反應(yīng)類型和種類在一定程度上決定了 DEL 庫的分子種類規(guī)模上限，進(jìn)而影響 DEL 庫的化合物結(jié)構(gòu)多樣性。

　　組合化學(xué)技術(shù)帶來的準(zhǔn)確性問題。DEL 的合成過程中涉及許多種不同結(jié)構(gòu)的化合物試劑在不同的化學(xué)反應(yīng)條件下的結(jié)合，且在混合物條件下進(jìn)行靶點(diǎn)篩選，這一過程與傳統(tǒng)單一分子的篩選方法相比，存在技術(shù)上的復(fù)雜性和不確定性。

　　篩選應(yīng)用場(chǎng)景的局限性。篩選對(duì)象主要針對(duì)純化的生物靶點(diǎn)進(jìn)行親和力篩選，對(duì)于難以表達(dá)純化的靶點(diǎn)或者活細(xì)胞體系等功能性靶點(diǎn)篩選比較困難；由于 DNA 編碼的影響，對(duì)于部分會(huì)對(duì) DNA 分子本身進(jìn)行修飾或降解的生物靶點(diǎn)，DEL 技術(shù)會(huì)受到一定程度的干擾。

DELT全球發(fā)展進(jìn)程（國內(nèi)外企業(yè)）

　　GSK：

　　DEL庫豐富，達(dá)幾十億量級(jí)，但是技術(shù)僅供自用，不對(duì)外服務(wù)。

　　分子庫篩選的靶點(diǎn)種類繁多，基本涵蓋所有疾病類型，但化學(xué)結(jié)構(gòu)只有一種類型：三嗪類雜環(huán)化合物。

　　GSK在研一款可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑GSK2256294，它是第一個(gè)由DEL技術(shù)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)的小分子化合物。目前 GSK 已有三個(gè)藥物處于臨床Ⅱ期，分別為 GSK-2982772（ATP 競(jìng)爭(zhēng)型的 RIP1 酶抑制劑，用于銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎的治療）、GSK-2256294（可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)抑制劑，用于糖尿病、遲發(fā)性腦出血等）和GSK-3145095（RIP1激酶抑制劑，用于治療胰腺癌）。

　　X-Chem：

　　成立于2009年，擁有專有的DNA編碼文庫技術(shù)（DEX?），2020年6月被GHO Capital收購。

　　DEL 庫化合物數(shù)量約2,500億個(gè)（截至2018年10月），有近百個(gè)子庫。

　　分子類型較為豐富，偏重環(huán)狀結(jié)構(gòu)，集中在易合成的肽類、雜環(huán)，或是兩者結(jié)合的結(jié)構(gòu)類型

　　為AbbVie, Alexion, Almirall, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca等制藥公司、生物技術(shù)組織和學(xué)術(shù)中心提供服務(wù)，合作客戶數(shù)超過18家，已合作超過70個(gè)項(xiàng)目，篩選得到了超過200個(gè)化合物。

　　利用該庫篩選出一種能阻止磷脂轉(zhuǎn)化為另一種磷脂的自體紫杉醇抑制劑，并成為臨床候選藥物。

　　Nuevolution：

　　成立于2001年，2019年5月安進(jìn)宣布將以1.67億美元收購該公司。擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)Chemetics?。

　　DEL庫化合物數(shù)量約為40萬億個(gè)（截至2017年2月14日），分子類型較少（數(shù)個(gè)子庫），主要是大環(huán)化合物。

　　自2008年起，Nuevolution公司基于DEL技術(shù)已達(dá)成17項(xiàng)合作協(xié)議，合作對(duì)象包括安進(jìn)、Almirall、諾華、強(qiáng)生、勃林格殷格翰、GSK、默沙東、Lexicon Pharmaceuticals以及世界一流的腫瘤研究機(jī)構(gòu)等。

　　Nuevolution內(nèi)部產(chǎn)品線候選藥物，RORγt、BET和IL-17A，目前均處于臨床前階段。

　　Ensemble Therapeutics：

　　成立于2002年，由哈佛大學(xué)的David Liu教授所創(chuàng)立。

　　DEL庫化合物主要集中在大環(huán)多肽分子庫，每一個(gè)庫大約5萬個(gè)化合物，至今構(gòu)建了大約幾十萬個(gè)大環(huán)多肽。

　　Ensemble和羅氏、輝瑞、GSK、施貴寶都有過或是正在有藥物研發(fā)合作Ensemble所進(jìn)行的藥物篩選基本集中在癌癥靶點(diǎn)。

　　成都先導(dǎo)：

　　公司成立于2012年，已建成分子結(jié)構(gòu)超過 4,000 億種的 DNA 編碼小分子化合物庫，由 900 余個(gè)子庫構(gòu)成。

　　目前，公司已執(zhí)行靶點(diǎn)篩選項(xiàng)目數(shù)量約為 144 個(gè)，2019年已簽署的DEL篩選項(xiàng)目達(dá)到147個(gè)。

　　公司DEL 篩選和 DEL 庫定制兩項(xiàng)收入，2019 年合計(jì)超過 1.85 億元，占比超過 70%，整體收入較上一年度增長率為74.74%。

　　從已公開的合作項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)看（2015年至2019年），成都先導(dǎo)是DEL 技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)服務(wù)公司中獲得合作項(xiàng)目最多的企業(yè)。

　　在對(duì)外服務(wù)的 DEL 技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)服務(wù)公司中，成都先導(dǎo)處于優(yōu)勢(shì)地位。

　　自主創(chuàng)新開發(fā)出十余個(gè)處于臨床前不同階段的新藥項(xiàng)目

　　針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的HDAC I/IIb 項(xiàng)目已成功推進(jìn)至臨床Ⅰ期，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。

　　已獲得國際和中國發(fā)明專利 24 項(xiàng)，尚有多個(gè)圍繞著優(yōu)化 DEL 相關(guān)技術(shù)以及攻克 DEL 技術(shù)難點(diǎn)的在研儲(chǔ)備項(xiàng)目。

　　藥明康德：

　　成立于2002年，其化合物庫構(gòu)建時(shí)所用的大多數(shù)母核化合物是根據(jù)結(jié)構(gòu)熱度和成藥性進(jìn)行自主設(shè)計(jì)和定制的，這使得公司目前擁有的900億DEL庫分子相較于全球其他DEL分子庫而言，具有更獨(dú)特的化學(xué)空間和結(jié)構(gòu)性質(zhì)。

　　2018年，公司已有2000多個(gè)獨(dú)家設(shè)計(jì)和定制合成的母核分子，我們估計(jì)目前數(shù)量已超過6000個(gè)。

　　面向全球客戶推出DEL高通量篩選服務(wù)包、DEL試劑盒DELight，并聯(lián)合眾多學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)共同發(fā)起DELopen 平臺(tái)。

　　2019年，公司DEL平臺(tái)賦能110家全球客戶，包括全球前 20大制藥企業(yè)之中的 7 家。

　　DELopen：2018年12月推出的DNA 編碼化合物庫技術(shù)開放平臺(tái)，用戶可在平臺(tái)申請(qǐng)免費(fèi)的DEL化合物庫用于學(xué)術(shù)研究。DELopen 由于其開放性、低成本和參與性，有助于藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域?qū)?DEL 技術(shù)的普及性認(rèn)識(shí)和了解，特別是對(duì)于目前國內(nèi)市場(chǎng)的開拓和教育。

　　DELight：2019年9月推出的 DNA 編碼化合物庫服務(wù)包 。用戶可獲得一個(gè)內(nèi)含 80 多億個(gè) DNA 編碼小分子化合物的 DEL 試劑盒，并可根據(jù)使用手冊(cè)自助完成靶點(diǎn)親和篩選實(shí)驗(yàn)，將實(shí)驗(yàn)結(jié)果返還給藥明康德。藥明康德完成后續(xù)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、定量聚合酶鏈反應(yīng)、純化以及測(cè)序等實(shí)驗(yàn)和分析后，會(huì)向用戶反饋總結(jié)性報(bào)告（不含化合物結(jié)構(gòu)及DNA序列信息），用戶可根據(jù)結(jié)果決定是否開展后續(xù)研究。

　　藥石科技：

　　公司已構(gòu)建一個(gè)包含60000多種結(jié)構(gòu)新穎、性能高效的藥物分子砌塊庫，主要包括：芳香雜環(huán)類藥物分子砌塊、常見飽和脂環(huán)類藥物分子砌塊、四元環(huán)類藥物分子砌塊、特殊飽和環(huán)類藥物分子砌塊及其他類型的藥物分子砌塊。2019年藥物分子砌塊研發(fā)營業(yè)收入達(dá)6.62億元，同比增長38.47%。

　　在前端既有分子砌塊業(yè)務(wù)基礎(chǔ)上，不斷拓展新藥研發(fā)類布局，建立了DEL平臺(tái)，目前已經(jīng)有140億級(jí)化合物庫。

　　皓元醫(yī)藥：

　　成立于2006年，專注小分子藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的分子砌塊研究，形成了研發(fā)、生產(chǎn)、銷售一體化的分子砌塊和工具化合物供應(yīng)平臺(tái)。

　　自主合成的分子砌塊和工具化合物超過 10,000 種，致力于提供高難度、高附加值分子砌塊和工具化合物定制合成等技術(shù)服務(wù)。

　　已助力國內(nèi)外超過 2,000 家科研機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)的科學(xué)研究和創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)。

　　2019年公司的分子砌塊和工具化合物業(yè)務(wù)營業(yè)收入為2.36億元，同比增長56.29%。

風(fēng)險(xiǎn)提示：

1）新型藥物篩選技術(shù)發(fā)展存在不確定性；

2）新型藥物篩選研發(fā)平臺(tái)梳理尚不完善；

3）各研發(fā)平臺(tái)相關(guān)公司梳理尚不完善；

4）行業(yè)政策變化超預(yù)期。

(責(zé)任編輯：李碩)