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　　隨著技術(shù)要求的不斷提升，在傳統(tǒng)新藥篩選技術(shù)的基礎(chǔ)上，一些新的藥物篩選平臺應(yīng)運(yùn)而生。本站將介紹五種新型藥物篩選研發(fā)平臺，本篇介紹第五種——CADD。

什么是CADD（計算機(jī)輔助藥物設(shè)計和虛擬篩選平臺）

　　Computer aided drug design，CADD， 以計算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，通過計算機(jī)的模擬、計算和預(yù)算藥物與受體生物大分子之間的關(guān)系，設(shè)計和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法。運(yùn)用這種新技術(shù)，從生化和受體兩方面進(jìn)行藥物設(shè)計是新藥設(shè)計的趨向。

　　虛擬篩選：virtual screening，VS，也稱計算機(jī)篩選，在進(jìn)行生物活性篩選之前，利用計算機(jī)上的分子對接軟件模擬目標(biāo)靶點(diǎn)與候選藥物之間的相互作用，計算兩者之間的親和力大小，以降低實(shí)際篩選化合物數(shù)目，同時提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)效率。

　　原理是通過X-單晶衍射技等技術(shù)獲得受體大分子結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)，并且采用分子模擬軟件分析結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，如靜電場、疏水場、氫鍵作用位點(diǎn)分布等信息；運(yùn)用數(shù)據(jù)庫搜尋或者全新藥物分子設(shè)計技術(shù)，識別得到分子形狀和理化性質(zhì)與受體作用位點(diǎn)相匹配的分子；合成并測試這些分子的生物活性，經(jīng)過幾輪循環(huán)，即可以發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。

CADD技術(shù)平臺的優(yōu)勢

　?。?）擁有十幾億的虛擬化合物庫，一次性可以篩選大量化合物。

　　CADD可以在藥物研究的早期，把按照人們所期待的具有特定的生物活性的大量的待選分子數(shù)，減至較少的數(shù)目，能幫助藥物化學(xué)家作出選擇和比較，并提供活性較優(yōu)的待選分析，待進(jìn)一步研究。還可以對藥物的受體結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，確定藥物的藥效結(jié)構(gòu)，提供藥物設(shè)計的先導(dǎo)化合物。

　　（2）加速研發(fā)，節(jié)約成本。

　　計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的出現(xiàn)大大加快了研制新藥的速度，節(jié)省了新藥開發(fā)工作的人力、物力和財力，它從理論的角度出發(fā)，可避免以前研究過程中一定程度的盲目性，能進(jìn)行直觀的設(shè)計，指導(dǎo)人們有目的地開發(fā)新藥。以美國SBI提供的數(shù)據(jù)為例，平均每個新靶點(diǎn)需篩選10萬個化合物，其命中率在0.1%~0.01%，而以計算機(jī)輔助進(jìn)行新藥設(shè)計，其命中率可提高到5%~20%，可以減少99.9%的費(fèi)用。

CADD技術(shù)平臺的局限性

　?。?）目前的藥物設(shè)計方法，主要是一種基于藥物和靶標(biāo)生物大分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法。這種方法僅僅考慮了化合物與靶標(biāo)生物大分子之間的相互結(jié)合，而未考慮兩者之間的其它作用方式。

　?。?）CADD只是一種輔助性工具，可以為科學(xué)家設(shè)計藥物提供直觀的模型，篩選后仍需通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

　　（3）一個優(yōu)良的藥物除了與靶標(biāo)分子產(chǎn)生所預(yù)期的相互作用之外，還應(yīng)該具有良好的體內(nèi)輸運(yùn)和分布性質(zhì)以及良好的代謝性質(zhì)，而這些要求在基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法中未能予以考慮。如設(shè)計出的體外有效的化合物，在體內(nèi)不一定有生物活性。由于體外與體內(nèi)的條件不同，藥物在體內(nèi)可能會變構(gòu)；影響藥效學(xué)的還有藥物的吸收、分布、代謝和排泄。

　?。?）由于難以參數(shù)化配體-受體結(jié)合相互作用的復(fù)雜性，因此難以準(zhǔn)確預(yù)測化合物的正確結(jié)合位置和分類。

　　（5）會有誤報。

CADD全球發(fā)展進(jìn)程

　　在CADD的幫助下上市的藥物包括：captopril（降壓藥）；saquinavir，ritonavir，indinavir（用于治療人類免疫缺陷病毒的藥物）；aliskiren（降壓藥）；tirofiban（纖維蛋白原拮抗劑）；dorzolamide（用于治療青光眼）；boceprevir（用于治療丙型肝炎的蛋白酶抑制劑）；zanamivir（對流感病毒有選擇性的抗病毒藥）；nolatrexed（在用于治療肝癌的III期臨床試驗(yàn)中）。

　　TwoXAR：

　　創(chuàng)建于在2014年，將計算機(jī)平臺，大數(shù)據(jù)、云計算與AI融合，通過其DUMA?藥物研發(fā)平臺來評估大型公共和私有數(shù)據(jù)集，從而可以在數(shù)分鐘時間內(nèi)識別藥物，對藥物和疾病的匹配度按照概率進(jìn)行排序。

　　研究重點(diǎn)包括2型糖尿病，肝癌和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。

　　Atomwise：

　　成立于2012年，是一家利用超級計算機(jī)進(jìn)行藥品研發(fā)的公司。

　　其核心技術(shù)平臺為一種深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)AtomNet。通過自主分析大量的藥物靶點(diǎn)和小分子藥物結(jié)構(gòu)特征，AtomNet可以學(xué)習(xí)小分子藥物與靶點(diǎn)之間相互作用規(guī)律，在此基礎(chǔ)上預(yù)測小分子化合物的生物活性，加快藥物研發(fā)進(jìn)程。

　　2019年9月與豪森藥業(yè)達(dá)成合作，將在多個治療領(lǐng)域針對11個未公開靶標(biāo)設(shè)計和發(fā)現(xiàn)潛在的候選藥物。

　　Exscientia：

　　成立于2012年，開發(fā)了人工智能平臺Centaur Chemist，實(shí)現(xiàn)了藥物開發(fā)與研究的自動化。

　　產(chǎn)品設(shè)計包含雙重藥理學(xué)的小分子以及由高含量表型數(shù)據(jù)指導(dǎo)的雙特異性小分子，還提供表型藥物設(shè)計，并直接針對表型和高含量篩選數(shù)據(jù)設(shè)計化合物。

　　2019年已交付了第一種通過人工智能與葛蘭素史克（GSK）合作發(fā)現(xiàn)的候選藥物，這是一種治療慢性阻塞性肺?。–OPD）的潛在療法。

　　睿智化學(xué)：

　　計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（CADD）團(tuán)隊(duì)2006年成立，已成功支持多個藥物化學(xué)一體化項(xiàng)目或單獨(dú)項(xiàng)目。CADD團(tuán)隊(duì)能夠提供全方位計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的支持和服務(wù)。提供基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計、基于配體的藥物設(shè)計、理化性質(zhì)和DMPK預(yù)測，焦點(diǎn)庫/組合庫建立、計算化學(xué)方面的專業(yè)咨詢、臨場工作。

　　團(tuán)隊(duì)目前已經(jīng)獲得32項(xiàng)專利，并找到6個臨床實(shí)驗(yàn)的候選藥物。

　　康龍化成：

　　CADD團(tuán)隊(duì)建立于2011年。通過對大量藥物靶點(diǎn)的分子設(shè)計研究，針對靶點(diǎn)和小分子之間的正面和負(fù)面的相互作用，分子的物理化學(xué)性質(zhì)和各種藥物化學(xué)知識建立了豐富的信息庫。再通過和有機(jī)化學(xué)部門密切合作，可以應(yīng)用全新藥物設(shè)計等方法快速地選擇有效的設(shè)計，并借助分子模擬工具改進(jìn)具體的思路。

　　晶泰科技：

　　基于人工智能和計算化學(xué)方法，實(shí)現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)生成、活性預(yù)測和性質(zhì)預(yù)測等多項(xiàng)技術(shù)創(chuàng)新，通過藥物設(shè)計云平臺為全球藥企提供小分子藥物設(shè)計、抗體/多肽研發(fā)合作等多項(xiàng)服務(wù)。

　　與輝瑞等多家世界頂級藥企和新藥研究機(jī)構(gòu)建立穩(wěn)定深入的合作關(guān)系。

　　傳統(tǒng)CRO服務(wù)的收入方式主要分為客戶定制服務(wù)（Fee-For-Sevice，F(xiàn)FS）及全時當(dāng)量服務(wù)（Full-Time Equivalent，F(xiàn)TE）兩種。基于新型藥物篩選平臺的特性，可以開發(fā)出更具前景和潛力的商業(yè)模式。例如DELT領(lǐng)域的龍頭公司成都先導(dǎo)，由于DELT具備藥物核心知識產(chǎn)權(quán)——藥物結(jié)構(gòu)知識產(chǎn)權(quán)，因此公司可以在與客戶篩選項(xiàng)目不產(chǎn)生利益沖突的情況下，針對高潛力、高價值的靶點(diǎn)，選擇性的進(jìn)行自主 DEL化合物庫篩選、新藥發(fā)現(xiàn)與后續(xù)臨床開發(fā)，在藥物開發(fā)到某一特定階段時轉(zhuǎn)讓給合作伙伴（全部/部分權(quán)益），享受后續(xù)研發(fā)推進(jìn)的里程碑收益及產(chǎn)品上市后的銷售分成。

相關(guān)鏈接：

新型藥物篩選研發(fā)平臺——DELT

新型藥物篩選研發(fā)平臺——PROTAC

新型藥物篩選研發(fā)平臺——FBDD

新型藥物篩選研發(fā)平臺——SBDD

風(fēng)險提示：

1）新型藥物篩選技術(shù)發(fā)展存在不確定性；

2）新型藥物篩選研發(fā)平臺梳理尚不完善；

3）各研發(fā)平臺相關(guān)公司梳理尚不完善；

4）行業(yè)政策變化超預(yù)期。

本文僅代表作者觀點(diǎn)，不代表本站立場。

(責(zé)任編輯：李碩)