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　　隨著技術(shù)要求的不斷提升，在傳統(tǒng)新藥篩選技術(shù)的基礎(chǔ)上，一些新的藥物篩選平臺應(yīng)運而生。本站將介紹五種新型藥物篩選研發(fā)平臺，本篇介紹第四種——SBDD。

什么是SBDD（基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)平臺）

　　Structure-based drug design，即基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計，從配體和靶點的三維結(jié)構(gòu)出發(fā)，以分子識別為基礎(chǔ)而進行的一種藥物設(shè)計方法。根據(jù)藥物與其作用的靶點如受體、酶、離子通道、核酸、抗原、病毒等來尋找和設(shè)計合理的藥物分子。

　　通常SBDD的步驟包括：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)制備、結(jié)合位點識別、配體庫制備、對接和評分功能。

　　靶點是藥物設(shè)計的先決條件，合理藥物靶點的選取直接決定了藥物開發(fā)的成敗。

　　靶點的三維結(jié)構(gòu)，往往可以通過X-射線晶體學(xué)、多維核磁共振或同源蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測等計算機模型方法得到，其次利用實驗手段測定或用計算方法研究藥物與受體的作用模型，在此基礎(chǔ)上來進行合理藥物設(shè)計；除了考慮藥物與受體的結(jié)構(gòu)特點，還需要考慮藥物的溶解性、毒性、代謝過程等因素的影響，合理藥物設(shè)計通常需要10-15次循環(huán)的努力才有可能找到“最為合適”的藥物分子。

SBDD技術(shù)平臺的優(yōu)勢、不足

　　優(yōu)勢：篩選成本低；可從少量化合物篩選獲得候選藥物；可顯著提高藥物發(fā)現(xiàn)命中率；可直接預(yù)測藥物-受體結(jié)合能。

　　不足：需要靶點完整清晰的三維立體結(jié)構(gòu)；僅考慮藥物-受體的結(jié)合強度，不能預(yù)測藥物的藥效；速度慢。

SBDD全球發(fā)展進程

　　其他在研藥品：Agouron 的AG85, AG337, AG331，靶標(biāo)Thymidylate synthase（胸腺核酸合成酶）；Roche在研產(chǎn)品，靶標(biāo)Thrombin凝血酶，目前處于臨床Ⅱ期試驗階段。

　　Relay Therapeutics：

　　成立于2016年，從“基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）”理念出發(fā)，Relay聯(lián)合常溫X射線結(jié)晶學(xué)技術(shù)和計算機技術(shù)，實現(xiàn)蛋白的動態(tài)可視化，更好地揭示蛋白在體內(nèi)的動力學(xué)結(jié)構(gòu)變化。

　　從基于靜態(tài)結(jié)構(gòu)設(shè)計藥物走向基于動態(tài)結(jié)構(gòu)設(shè)計藥物，Relay的藥物發(fā)現(xiàn)引擎洞察蛋白質(zhì)的充分動態(tài)平衡，并在探索蛋白質(zhì)運動如何調(diào)節(jié)功能。

　　Vernalis：

　　公司成立于1997年，除了在基于片段和結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)方面的重要專業(yè)知識之外，還與大型制藥公司進行研究合作。合作伙伴包括Servier、Daiichi Sankyo、Lundbeck、PhoreMost、Asahi Kasei Pharma等。

　　成功研制出抑制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，ATP酶和激酶的先導(dǎo)化合物，從而產(chǎn)生Mcl-1，Bcl-2，Hsp90和Chk1的臨床候選化合物。

　　Gilead：

　　Gilead公司研發(fā)的奧司他韋，從研究立項到成功上市只用了7年的時間，是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的經(jīng)典案例。奧司他韋的發(fā)現(xiàn)得益于神經(jīng)氨酸酶結(jié)構(gòu)的確定和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的思路的發(fā)展。其設(shè)計原理是模擬唾液酸的構(gòu)型及其中間態(tài)的構(gòu)象模擬。

　　維亞生物：

　　成立于2008年，目前已成為全球領(lǐng)先的基于結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)商，是蛋白質(zhì)科學(xué)及結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的世界領(lǐng)先藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)公司品牌之一。

　　共有四種不同的蛋白質(zhì)表達體系，包括大腸桿菌、酵母、昆蟲及哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)體系。

　　對于蛋白質(zhì)表達，公司設(shè)計的結(jié)構(gòu)體附有所有商業(yè)上可用的載體，并使用標(biāo)簽，及在適當(dāng)時進行蛋白質(zhì)序列突變/插入/刪除。公司使用各種純化技術(shù)及蛋白質(zhì)復(fù)疊技術(shù)，可制作穩(wěn)定的同位素標(biāo)記蛋白。

　　擁有10套商業(yè)結(jié)晶篩選裝備，篩選條件高達960個，10套篩選裝備中有兩套專門用于膜蛋白結(jié)晶。內(nèi)部亦另外研發(fā)了三套膜蛋白結(jié)晶篩選裝備。

　　截至2018年末，維亞生物科技通過SBDD平臺，通過研究1200余種靶蛋白，向客戶交付了近萬種獨立的蛋白結(jié)構(gòu)。

　　基于公司結(jié)構(gòu)研發(fā)的恩西地平（Enasidenib），于2017年8月獲FDA批準(zhǔn)用于具有IDH2基因特變患者的復(fù)發(fā)性或難治性急性髓性白血病(AML)。

相關(guān)鏈接：

新型藥物篩選研發(fā)平臺梳理之DELT

新型藥物篩選研發(fā)平臺梳理之PROTAC

新型藥物篩選研發(fā)平臺——FBDD

風(fēng)險提示：

1）新型藥物篩選技術(shù)發(fā)展存在不確定性；

2）新型藥物篩選研發(fā)平臺梳理尚不完善；

3）各研發(fā)平臺相關(guān)公司梳理尚不完善；

4）行業(yè)政策變化超預(yù)期。

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(責(zé)任編輯：李碩)