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2019~2020年是決勝全面建成小康社會(huì)的關(guān)鍵時(shí)期，也是藥監(jiān)政策頻出的兩年。

　　在這一階段，原料藥行業(yè)面臨挑戰(zhàn)也迎來機(jī)遇：環(huán)保稅法的實(shí)施以及空氣、水、土壤污染防治標(biāo)準(zhǔn)提高，使原料藥、中間體成本增加；“4+7”帶量采購倒逼原料藥產(chǎn)品進(jìn)一步壓縮利潤；原料藥與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)和登記備案制，使原料藥和制劑形成更加緊密的產(chǎn)業(yè)鏈關(guān)系；部分企業(yè)開始發(fā)力“原料藥+制劑”一體化……在政策引導(dǎo)下，我國原料藥行業(yè)實(shí)現(xiàn)了階段性轉(zhuǎn)型升級(jí)，由粗放型產(chǎn)能擴(kuò)張向綠色制造、高品質(zhì)轉(zhuǎn)移。

　　一、2015~2019年化學(xué)原料藥行業(yè)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)

　　國家統(tǒng)計(jì)局、中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心等發(fā)布的歷年醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)數(shù)據(jù)（含原料藥行業(yè)主營業(yè)務(wù)收入、利潤、產(chǎn)量、出口規(guī)模以及變化率）顯示，2019年我國原料藥宏觀指標(biāo)略有下降。

　?。ㄒ唬┰纤幮袠I(yè)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)

　　相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2019年醫(yī)藥行業(yè)主營業(yè)務(wù)收入總額26147億元，其中化學(xué)原料藥主營業(yè)務(wù)收入3804億元，占全行業(yè)比重的14.55%，較之前幾年呈下降態(tài)勢。2019年，化學(xué)原料藥利潤依舊處于全行業(yè)較低水平，其利潤率為11.81%，較之2018年的10.6%略有提高（表1，表2）。

　?。ǘ┰纤幙偖a(chǎn)量呈下降態(tài)勢

　　2019年，我國原料藥產(chǎn)量262萬噸，同比下降7.16%，繼續(xù)呈下降趨勢（圖1）。其主要原因是產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整、供給側(cè)改革等宏觀政策，對大規(guī)模重復(fù)建設(shè)項(xiàng)目進(jìn)行了限制；行業(yè)內(nèi)也較少出現(xiàn)大規(guī)模新建、擴(kuò)大產(chǎn)能項(xiàng)目。以上有利于優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)、緩解供需矛盾、減少污染排放等，促使行業(yè)良性發(fā)展。

　　二、原料藥相關(guān)行業(yè)政策

　　2019~2020上半年間，與原料藥密切相關(guān)的產(chǎn)業(yè)政策仍是以綠色制造、環(huán)保、產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)、藥品注冊審批為主，重點(diǎn)如下。

　?。?）2019年7月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》，明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管有關(guān)事宜，該公告是原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

　　（2）2019年10月30日，國家發(fā)展改革委修訂發(fā)布《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2019年本）》。

　?。?）新修訂的《藥品管理法》自2019年12月1日起實(shí)施。該部法律從藥品研制和注冊、生產(chǎn)、經(jīng)營、上市后監(jiān)管等各個(gè)環(huán)節(jié)完善監(jiān)管制度，監(jiān)管理念也從以企業(yè)為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐援a(chǎn)品為主，從準(zhǔn)入資格管理轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)態(tài)監(jiān)管為主，藥品上市許可持有人制度和原輔料登記備案進(jìn)一步全面推開。

　?。?）2020年1月2日，工業(yè)和信息化部、生態(tài)環(huán)境部、國家衛(wèi)生健康委、國家藥監(jiān)局四部門聯(lián)合發(fā)布《推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導(dǎo)意見》。

　　（5）2020年10月13日，國家市場監(jiān)管總局就《關(guān)于原料藥領(lǐng)域的反壟斷指南（征求意見稿）》公開征求意見，預(yù)防和制止原料藥領(lǐng)域壟斷行為，引導(dǎo)原料藥領(lǐng)域經(jīng)營者守法合規(guī)經(jīng)營。

　?。ㄒ唬﹪野l(fā)改委《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2019年本）》

　　1.鼓勵(lì)類

　?。?）含氟精細(xì)化學(xué)品。

　?。?）原料藥生產(chǎn)節(jié)能降耗減排技術(shù)。

　?。?）采用現(xiàn)代生物技術(shù)改造傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝。

　　（4）藥物生產(chǎn)過程中的膜分離、超臨界萃取、新型結(jié)晶、手性合成、酶促合成、連續(xù)反應(yīng)、系統(tǒng)控制等技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用。

　　2.限制類

　?。?）新建、擴(kuò)建古龍酸和維生素C原粉（包括藥用、食品用、飼料用、化妝品用）生產(chǎn)裝置，新建藥品、食品、飼料、化妝品等用途的維生素B1、維生素B2、維生素B12、維生素E原料生產(chǎn)裝置。

　　（2）新建青霉素工業(yè)鹽、6-氨基青霉烷酸（6-APA）、化學(xué)法生產(chǎn)7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）、化學(xué)法生產(chǎn)7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）、青霉素V、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、頭孢菌素C發(fā)酵、土霉素、四環(huán)素、氯霉素、安乃近、撲熱息痛、林可霉素、慶大霉素、雙氫鏈霉素、丁胺卡那霉素、麥迪霉素、柱晶白霉素、環(huán)丙氟哌酸、氟哌酸、氟嗪酸、利福平、咖啡因、柯柯豆堿生產(chǎn)裝置。

　　（3）新建紫杉醇（配套紅豆杉種植除外）、植物提取法黃連素（配套黃連種植除外）生產(chǎn)裝置。

　?。?）新建年產(chǎn)5萬噸以下檸檬酸生產(chǎn)線；10萬噸/年及以下賴氨酸、蘇氨酸生產(chǎn)線；20萬噸/年及以下谷氨酸生產(chǎn)線。

　　3.淘汰類

　　（1）鐵粉還原法對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、咖啡因裝置。

　?。?）年處理15萬噸以下、總干物收率97%以下的濕法玉米淀粉生產(chǎn)線（特種玉米淀粉生產(chǎn)線除外）。

　?。ǘ┕I(yè)和信息化部等四部門《推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導(dǎo)意見》

　　《推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導(dǎo)意見》明確提出，到2025年，突破20項(xiàng)以上綠色關(guān)鍵共性技術(shù)，基本實(shí)現(xiàn)行業(yè)綠色生產(chǎn)技術(shù)替代，建立原料藥綠色工廠、綠色園區(qū)、綠色管理標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系，主要污染物排放強(qiáng)度逐步下降。

　　《意見》提出4項(xiàng)重點(diǎn)任務(wù)。一是調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)。鼓勵(lì)優(yōu)化產(chǎn)業(yè)資源配置，推進(jìn)綠色生產(chǎn)技術(shù)改造，提高大宗原料藥綠色產(chǎn)品比重，加快發(fā)展特色原料藥和高端定制原料藥，依法依規(guī)淘汰落后技術(shù)和產(chǎn)品等。

　　二是優(yōu)化產(chǎn)業(yè)布局。按照生態(tài)保護(hù)紅線、環(huán)境質(zhì)量底線、資源利用上線、生態(tài)環(huán)境準(zhǔn)入清單要求，合理規(guī)劃產(chǎn)業(yè)區(qū)域布局。加快環(huán)境敏感區(qū)企業(yè)升級(jí)改造和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移，環(huán)境空氣質(zhì)量未達(dá)標(biāo)城市應(yīng)制定更嚴(yán)格的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)等。

　　三是加快技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用。加快推進(jìn)綠色技術(shù)攻關(guān)和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，推廣高效提取純化、綠色酶法合成、微通道反應(yīng)等綠色工藝，突破一批關(guān)鍵核心綠色技術(shù)，培育一批高質(zhì)量創(chuàng)新型企業(yè)，打造一批創(chuàng)新平臺(tái)、戰(zhàn)略聯(lián)盟、示范基地等。

　　四是推行綠色生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。以提高質(zhì)量、節(jié)能降耗、清潔生產(chǎn)、污染治理、循環(huán)利用和生態(tài)保護(hù)為著力點(diǎn)，構(gòu)建資源節(jié)約、環(huán)境友好、生態(tài)文明的綠色生產(chǎn)體系等。

　　值得關(guān)注的是，《意見》明確提出“原料藥基本實(shí)現(xiàn)園區(qū)化生產(chǎn)”，這就意味著現(xiàn)在仍然處在非園區(qū)生產(chǎn)和將來要在非園區(qū)建廠的企業(yè)在近幾年內(nèi)要重新尋找出路。這類企業(yè)為數(shù)不少，有國有企業(yè)也有民營企業(yè)。而對于處于“環(huán)境敏感區(qū)”的原料藥企業(yè)來說，只能是要么“搬”，要么“?！?。當(dāng)然，搬遷對企業(yè)既是機(jī)會(huì)也有挑戰(zhàn)，一方面可以在新的廠區(qū)開展新項(xiàng)目引進(jìn)、完成老舊項(xiàng)目的升級(jí)；另一方面也面臨著成本增加、盡快適應(yīng)園區(qū)環(huán)境復(fù)產(chǎn)、短時(shí)間內(nèi)解決用工和引進(jìn)高新技術(shù)人才等的壓力。

　?。ㄈ╆P(guān)于原料藥領(lǐng)域的反壟斷指南

　　為預(yù)防和制止原料藥領(lǐng)域壟斷行為，引導(dǎo)原料藥領(lǐng)域經(jīng)營者守法合規(guī)經(jīng)營，國家市場監(jiān)管總局起草了《關(guān)于原料藥領(lǐng)域的反壟斷指南（征求意見稿）》，向社會(huì)公開征求意見。征求意見稿更加明確、且細(xì)化了相關(guān)情形。原料藥領(lǐng)域的壟斷形式多樣，包括包銷、返點(diǎn)、拒絕供應(yīng)等多種形式。而濫用市場支配地位導(dǎo)致的結(jié)果就是一些常用藥品短期內(nèi)急劇漲價(jià)或者斷供。

　　2020年11月17日，國家市場監(jiān)管總局發(fā)布《萬邦德制藥集團(tuán)浙江醫(yī)藥銷售有限公司濫用市場支配地位案行政處罰決定書》。處罰決定書顯示，浙江省市場監(jiān)管局于2020年8月對萬邦德制藥集團(tuán)浙江醫(yī)藥銷售有限公司涉嫌濫用市場支配地位行為立案調(diào)查。2020年11月，浙江省市場監(jiān)管局對本案作出行政處罰決定，沒收違法所得232205.11元，并處2019年度銷售額3%的罰款2241753.58元，共計(jì)罰沒款2473958.69元。

　　三、原料藥產(chǎn)品登記備案信息

　　2017年11月，國家藥監(jiān)部門發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》，拉開了原料藥產(chǎn)業(yè)改革的序幕。

　　2019年7月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》，明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管有關(guān)事宜。

　　根據(jù)上述公告，有關(guān)企業(yè)或者單位可通過CDE官網(wǎng)上的原料藥、藥用輔料和藥包材登記平臺(tái)，按要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號(hào)，再待關(guān)聯(lián)藥品制劑提出注冊申請后一并審評(píng)。

　　根據(jù)相關(guān)規(guī)定，藥品制劑在注冊時(shí)與其關(guān)聯(lián)的原料藥通過了技術(shù)審評(píng)，登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)為“A”；未通過技術(shù)審評(píng)或尚未與制劑注冊進(jìn)行關(guān)聯(lián)的標(biāo)識(shí)為“I”；2017年11月27日之后仍有效的批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥自動(dòng)轉(zhuǎn)為“A”；仿制或進(jìn)口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)審批等。

　　實(shí)施原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)和登記備案后出現(xiàn)了幾種變化：一是原料藥與制劑生產(chǎn)捆綁，上下游之間形成更加緊密的關(guān)系。也就是生產(chǎn)商與供應(yīng)商不僅是商品的供需關(guān)系，還是質(zhì)量共管體。制劑方需要更加嚴(yán)格挑選和監(jiān)督原料藥供應(yīng)商的產(chǎn)品質(zhì)量、原材料追溯；而原料藥企業(yè)也要把好質(zhì)量關(guān)。

　　二是原料藥短缺或壟斷現(xiàn)象得到一定的遏制。因?yàn)樵纤師o須像此前那樣等待審評(píng)批準(zhǔn)，理論上說只要有符合質(zhì)量管理要求和工藝標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，廠家都可以登記備案，由制劑廠家公開挑選。這也讓小品種原料藥有機(jī)會(huì)登記備案并被制劑廠家選擇。

　　三是產(chǎn)業(yè)整合加快。登記備案制降低了原料藥政策準(zhǔn)入門檻。原料藥供應(yīng)商需要積極尋找長期穩(wěn)定下游合作方，包括與制劑企業(yè)在資本上合作；制劑方為了更好管理和長期穩(wěn)定經(jīng)營考慮有可能把關(guān)鍵原料藥掌握在自己手里，從而向上游原料藥延伸產(chǎn)業(yè)鏈。上、下游兩個(gè)領(lǐng)域相向而行加快了產(chǎn)業(yè)整合。

　　數(shù)據(jù)顯示，2017年11月到2020年9月，登記的原料藥項(xiàng)目共13314件。其中與制劑共同審評(píng)關(guān)聯(lián)的有10089件，含國產(chǎn)原料藥9410件，進(jìn)口原料藥675件，港澳臺(tái)登記的已關(guān)聯(lián)原料藥4件。值得一提的是，2019年原料藥的登記量達(dá)到高峰，共有登記項(xiàng)目9738件（表3，圖2）。

在品種方面，通用名藥物以及不同成鹽形態(tài)的產(chǎn)品共有2553個(gè)（藥品名稱），含國產(chǎn)2367個(gè)，進(jìn)口和港澳臺(tái)749個(gè)。最多的品種包括埃索美拉唑鈉、鹽酸法舒地爾、鹽酸莫西沙星、硫酸氫氯吡格雷等，均有超過50件產(chǎn)品登記號(hào)（表4）。

　　四、原料藥綠色制造和綠色工廠

　　自2017年工業(yè)和信息化部開展綠色工廠評(píng)價(jià)以來，醫(yī)藥企業(yè)共有83家獲得評(píng)價(jià)。其中典型原料藥生產(chǎn)企業(yè)有28家獲得評(píng)價(jià)通過。

　　2017年，天津的凱萊英生命科學(xué)技術(shù)（天津）有限公司、新疆的伊犁川寧生物技術(shù)有限公司、河南的河南甾體生物科技有限公司、河北的神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司、石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司5家率先通過綠色工廠評(píng)價(jià)。

　　2020年9月上旬，工信部公布了第4批獲得綠色工廠評(píng)價(jià)的企業(yè)名單，其中含12家原料藥廠家。2020年成為近年來原料藥企業(yè)評(píng)價(jià)通過最多的一年。這12家企業(yè)包括華北制藥先泰藥業(yè)有限公司、山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司、珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司、山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司、上海中西三維藥業(yè)有限公司等（表5）。

　　五、中國原料藥在國際市場既有優(yōu)勢又有阻力

　　原料藥包括化學(xué)原料藥、生化原料藥和植物提取物，是中國醫(yī)藥領(lǐng)域在國際市場的一張名片，以產(chǎn)量大、品種多、具有價(jià)格優(yōu)勢而著稱，特別是在大宗抗生素、維生素、氨基酸等發(fā)酵、半合成類產(chǎn)品領(lǐng)域。

　　2019年，我國原料藥出口額近277億美元（與2018年同比有1.7%的小幅下降），約占藥品類產(chǎn)品出口額的78%。其中原料藥產(chǎn)品出口額最高的有肝素、維生素C、維生素E、阿莫西林、6-氨基青霉烷酸等30多種（表6，表7，圖3）。

　　（一）中國原料藥在歐美認(rèn)證和登記分布

　　我國原料藥在國際的銷售區(qū)域，主要在非法規(guī)市場以及歐美的低端市場。但近5年，這一狀況正在逐步改變，國內(nèi)原料藥企業(yè)紛紛向歐美日等藥政法規(guī)門檻較高的領(lǐng)域開拓，開展原料藥主文檔編寫和提交登記認(rèn)證工作。

　　截至2020年上半年，中國境內(nèi)原料藥在歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）獲得的原料藥歐洲藥典適應(yīng)性證書（CEP）總計(jì)355件，目前處于有效期的有313件，其中2019年超過了百件，達(dá)到110件，成為僅次于印度的原料藥CEP證書來源國家（圖4）。

　　這些證書的產(chǎn)品涉及高血壓、消化系統(tǒng)、腫瘤、抗感染、激素、神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域，約有200多個(gè)品種。獲得證書的企業(yè)約170家，主要集中在浙江、江蘇、湖北、山東、河北等省份。其中，浙江華海藥業(yè)有限公司擁有17件證書，山東安信制藥（齊魯集團(tuán)）擁有10件（表8）。

　　截至2020年上半年，在美國FDA登記備案的藥品主文件（DMF）處于有效的登記量中，來自于中國生產(chǎn)的原料藥共有1700多件，其中2019年共有147件。截至2019年底，持有最多DMF文件號(hào)的生產(chǎn)企業(yè)是浙江華海藥業(yè)有限公司、浙江海正藥業(yè)有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、山東新華制藥、上海迪賽諾化學(xué)制藥、東陽光藥業(yè)等（表9）。

　?。ǘ┲袊纤幱龅降男绿魬?zhàn)

　　面對不斷崛起的中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，國際上少數(shù)制藥大國提出要擺脫對中國原料藥的依賴；加之受新冠肺炎疫情影響，全球貿(mào)易（包括醫(yī)藥貿(mào)易）受到?jīng)_擊，中國原料藥在國際市場上遇到新的挑戰(zhàn)。

　　但縱觀種種言論，不難發(fā)現(xiàn)：國際市場競爭已不是某個(gè)產(chǎn)品的競爭，而是產(chǎn)業(yè)鏈的競爭。2020年初賽諾菲就發(fā)布消息，要建立自己的商業(yè)化原料藥產(chǎn)業(yè)基地。當(dāng)然，大型跨國公司要實(shí)現(xiàn)自身產(chǎn)業(yè)鏈內(nèi)循環(huán)是有一定意義的，但不可忽視的是會(huì)大大提高管理和生產(chǎn)成本，且分散自身優(yōu)勢。對于大多數(shù)制藥企業(yè)來說，還是專業(yè)性分工合作更有利于自身發(fā)展。

　　中國提供的原料藥產(chǎn)品，多為上述國家不愿意生產(chǎn)，或者是環(huán)保、安全性及成本優(yōu)勢遠(yuǎn)差于中國。也因?yàn)橹袊峁┰纤?，為這些國家大大提高了制劑生產(chǎn)效率，同時(shí)降低了成本。中國原料藥對世界醫(yī)藥行業(yè)的貢獻(xiàn)有目共睹。

　　疫情之后，最有可能受到影響的是向歐美高端市場開拓的中國優(yōu)質(zhì)原料藥，包括創(chuàng)新藥和中間體。一是相關(guān)國家可能會(huì)設(shè)置門檻；二是政府通過提高稅率、對輸入方采取經(jīng)濟(jì)措施等，迫使采購方放棄與中國合作。在這種情況下，中國原料藥要將成本優(yōu)勢向制劑轉(zhuǎn)移，加快成品藥在國際市場的布局；爭取獲得原研方的專利授權(quán)、專利轉(zhuǎn)讓等知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面的地位，由仿制藥為主轉(zhuǎn)向?qū)＠庮I(lǐng)域。

　　對于中國原料藥企業(yè)來說，首先是要做好自己的事，更加小心和嚴(yán)格管理，實(shí)現(xiàn)綠色可持續(xù)發(fā)展；其次是與合作方積極主動(dòng)溝通，提高服務(wù)質(zhì)量，同時(shí)加大國內(nèi)產(chǎn)業(yè)鏈完善和市場供應(yīng)，避免國際市場變化產(chǎn)生的不利影響；第三仍要在創(chuàng)新上下功夫。（摘自中國醫(yī)藥科技出版社《2019年中國藥品藍(lán)皮書》)

(責(zé)任編輯：劉思慧)